Выявление мутации 1100delC и IVS2+1G>A в гене CHEK2
Мутации (1100delC) и (IVS2+1G>A) в гене CHEK2 встречаются у пациентов, имеющих высокий риск развития эстроген-позитивного рака молочной железы (РМЖ). Обе мутации также ассоциированы с дополнительным риском развития двустороннего рака и с плохими показателями долгосрочной безрецидивной и общей выживаемости. Встречаемость мутации (1100delC) в гене CHEK2 в России составляет 2,7 % случаев у женщин, страдающих этим типом рака, а мутации (IVS2+1G>A) – 0,5 %. Кроме того, наличие этих мутаций повышает риск развития других типов рака: рака желудка, рака почки, саркомы и рака предстательной железы.
Название гена
CHEK2 (CDS1; CHK2; LFS2; RAD53; hCds1; HuCds1; PP1425).
OMIM
+ 604373.
Локализация гена на хромосоме
22q12.1.
Синонимы английские
Analysis of CHEK2*1100delC heterozygosity, Analysis of CHECKPOINT KINASE 2 *1100delC.
Analysis of CHEK2*IVS2+1G>A heterozygosity, Analysis of CHECKPOINT KINASE 2 *IVS2+1G>A.
Какой биоматериал можно использовать для исследования?
Венозную кровь.
Как правильно подготовиться к исследованию?
- Специальной подготовки не требуется.
Общая информация об исследовании
Ген CHEK2 расположен на длинном плече 22-й хромосомы. Он кодирует белок, который обладает выраженным контролирующим действием на клеточный цикл. Активация данного гена и соответствующего ему белка происходит в случае повреждения ДНК. Это повреждение может быть как вследствие внешних факторов (лекарственная терапия, влияние мутагенов и т.д.), так и вследствие нарушения целостности ДНК после деления клетки. При активации данный ген останавливает клеточный цикл и запускает процессы восстановления целостности поврежденной ДНК. Таким образом, этот белок выступает в роли опухолевого супрессора, или белка, предотвращающего развитие опухоли.
Показано, что мутации в гене CHEK2 увеличивают наследственную предрасположенность к развитию рака. Это связано с тем, что мутации инактивируют способность белка CHEK2 к выполнению своих функций. Таким образом, любые повреждения ДНК передаются после деления дочерним клеткам. Выявлена четкая связь наличия различных типов мутаций с развитием рака различной локализации (рак молочной железы, рак предстательной железы, почек, толстой кишки, щитовидной железы), а также некоторых типов лимфом.
Мутация CHEK2*1100delC является следствием утраты (делеции) цитозина в 1100 положении гена CHEK2. Хотя эта мутация встречается редко, она значительно повышает риск развития рака молочной железы. Этот риск коррелирует с семейным анамнезом и увеличивается, когда носители имеют родственников с этим диагнозом. У носителей мутации без пораженного родственника риск развития РМЖ составляет приблизительно 20 % и увеличивается до 44 %, когда затрагиваются как родственники первой, так и второй линии. Мутация CHEK2*1100delC приводит к повышенному риску развития рака молочной железы как у женщин, так и у мужчин, однако степень риска не изменяется, если эти люди являются носителями 
Мутация CHEK2*IVS2+1G>A происходит в сайте сплайсинга второго экзона и приводит к нарушению границ сшиваемых экзонов, появлению в этом участке лишних 4 нуклеотидов и, как следствие, сдвигу рамки считывания. В результате этого белок CHEK2 получается неполноценным и с нарушенными функциями, что приводит к нарушению связывания его с другими белками контроля противоопухолевой защиты: BRCA1, Cdc25A, и ТР53. Носительство этого аллеля ассоциировано с двукратным повышением риска развития РМЖ. Мутации в гене CHEK2 также являются причиной развития резистентности к химиотерапии препаратами на основе антрациклина у пациентов с раком молочной железы.
Для чего используется исследование?
- Для диагностики риска развития рака молочной железы, рака желудка, рака почки, саркомы и рака предстательной железы;
- для подбора рациональной схемы терапии;
- для прогноза течения и исхода заболевания.
Когда назначается исследование?
- На этапе генодиагностики при заболеваниях, в развитии которых может участвовать мутировавший ген CHEK2;
- перед началом химиотерапии и при дальнейшем мониторинге терапии;
- при рецидиве заболевания, ассоциированного с мутацией CHEK2.
|
Компонент |
Результат |
|
Мутация 1100delC |
N/N – делеция не выявлена |
|
N/del – делеция выявлена в гетерозиготном состоянии |
|
|
del/del – делеция выявлена в гомозиготном состоянии |
|
|
Мутация IVS2+1G>A |
G/G – мутация не выявлена |
|
G/А – мутация выявлена в гетерозиготном состоянии |
|
|
А/А – мутация выявлена в гомозиготном состоянии |
Частота наследственной предрасположенности к раку молочной железы составляет около 25 % всех случаев рака. Приблизительно 5-10 % случаев рака молочной железы и яичников вызвано мутациями генов BRCA1, BRCA2, CHEK2.
Важные замечания
- Отсутствие мутаций по исследуемым генетическим маркерам не исключает рака молочной железы и рака яичников и не отменяет общеклинического обследования (самообследование, ежегодная маммография, осмотр маммолога, гинеколога), особенно в возрасте старше 35 лет.
- Ответственность за принятие клинических решений несет лечащий врач.
Кто назначает исследование?
Онколог, акушер-гинеколог, генетик.
Также рекомендуется
- [42-012] Риск раннего развития рака молочной железы и яичников
- Анализ на мутацию I157T гена CHEK2
- Анализ на мутацию Q20X гена CHEK2
Наследственные случаи рака молочной железы и/или яичников CHEK2, NBS1 (Hereditary Breast and/or Ovarian Cancer)
Метод определения
ПЦР в режиме реального времени с детекцией кривых плавления.
Исследуемый материал Цельная кровь (с ЭДТА)
Доступен выезд на дом
Выявление мутаций в анализируемых генах имеет прогностическое значение для определения риска развития рака молочной железы (РМЖ) и/или яичников (РЯ). Обнаружение генного дефекта у клинически здоровых женщин позволяет провести своевременную диагностику в случае возникновения онкологических заболеваний молочной железы и/или яичников и предупредить их тяжелые последствия. Для пациентов с уже подтвержденным онкологическим заболеванием данное исследование дает возможность определить его возможную наследственную природу, выбрать тактику введения пациента.
В рамках исследования проводится определение предрасположенности к развитию РМЖ и/или РЯ, посредством выявления актуальных для российской популяции мутаций в генах СНЕК2 и NBS1:
1. CHEK2 c.1100delC, (p.Thr367fs; rs555607708)
2. CHEK2 IVS2+1G>A, (c.444+1G>A)
3. NBS1 с.657del5. (c.657_661delACAAA, rs587776650 )
Ген CHEK2 (CHECKPOINT KINASE 2) кодирует синтез белка-фермента чекпойнт-киназы 2.
Белковый продукт гена CHEK2 участвует в поддержании стабильности генома, контролирует процессы клеточного деления и репарации ДНК. Фермент активируется в ответ на повреждение молекулы ДНК, блокируя клеточный цикл в фазе G1 или запуская процесс апоптоза, выступая в качестве супрессора злокачественной трансформации клеток. CHEK2 экспрессируется в широком спектре типов клеток и тканей, его экспрессия повышена в семенниках, селезёнке, толстой кишке и лейкоцитах крови. Мутации гена CHEK2 приводят к синтезу неполноценного укороченного белка и ассоциированы с возникновением наследственных форм РМЖ. Гетерозиготные мутации в гене CHEK2 ассоциированы с синдромом Ли-Фраумени (СЛФ) второго типа, характеризующийся ранним формированием опухолей, развитием множественных опухолей у одного индивида и множественностью проявлений у членов семьи. Выявление мутаций в гене CHEK2 для пациентов с раком простаты является фактором неблагоприятного прогноза, ассоциированным с повышенным риском раннего биохимического рецидива и метастатического прогрессирования заболевания после радикального лечения и снижением выживаемости.
Выявлена связь мутантных аллелей 1100delC в гене CHEK2 с развитием РМЖ, РЯ, рака щитовидной железы, колоректального рака, рака легкого, остеосаркомы и более ранним появлением патологии, чем у лиц без мутации. Риск возникновения РМЖ у женщин–носительниц мутации 1100delC увеличивается в 1,4–4,7 раза. Частота аллеля 1100delC в европейской популяции составляет 1,1–1,4%. Среди российских пациенток частота встречаемости аллеля 1100delC составляет 2-5%.
Мутация IVS2+1G>A гена CHEK2 более редкая, по сравнению с c.1100delC, чаще встречается у представительниц Белоруссии, Польши, Германии и Северной Америки. Аллель IVS2+1G>A CHEK2 ассоциирован с возникновением онкологической патологии различной локализации, чаще всего встречается у больных РМЖ.
Мутации гена CHEK2 наследуются по аутосомно-доминантному типу, передаются из поколения в поколение с вероятностью 50%.
Встречаются с одинаковой частотой у мужчин и женщин. Вероятность возникновения болезни повышается даже при наличии одной мутации в гетерозиготной форме.
Ген NBS1 (NIJMEGEN BREAKAGE SYNDROME) кодирует белок нибрин (NBN), который участвует в регуляции клеточного цикла, играет важную роль в восстановлении ДНК. Мутация c.657del5 в гене NBS1 в гомозиготном состоянии ассоциирована с развитием наследственного синдрома хромосомных поломок («Nijmegen breakage syndrome»), риском развития РМЖ, РЯ, а также других опухолей (острый лимфобластный лейкоз, неходжинская лимфома, острый миелобластный лейкоз, колоректальный рак, опухоли щитовидной железы, рак простаты).
Гетерозиготное носительство мутаций NBS1 наблюдается преимущественно у славян и ассоциировано с повышенным риском развития РМЖ. Частота встречаемости c.657del5 в славянской популяции составляет 0,5-0,7%. Выявление носительства мутации NBS1 может быть использовано как вспомогательное средство для диагностики наследственных факторов риска опухолеобразования, а также у пациентов с уже выявленными опухолями для уточнения разновидности рака (семейная форма, ассоциированная с мутацией гена NBS1).
При наличии мутации не рекомендуются рентгеновское и радиоизотопное исследования, а также радиационная терапия опухолей и химиотерапия с участием радиомиметиков, таких как блеомицин. Под воздействием клетки опухоли не только не погибают, а продолжают делится, накапливая ещё больше разрывов и повреждений в генах, включается механизм радиорезистентного синтеза ДНК, опухоль не уменьшается, а становится ещё более злокачественной.
Понимание вашего положительного результата генетического теста CHEK2 — Материалы — Онкология
Скачать PDF
Информация для пациентов с патогенной мутацией
или вариантом , вероятно патогенным4 вещи, которые нужно знать
| 1 | CHEK2 мутация | Ваше тестирование показывает, что у вас есть патогенная мутация или вариант, который, вероятно, является патогенным в CHEK2 ген. |
| 2 | Раковые риски | У вас повышенный риск развития рака молочной железы у женщин, колоректального рака и, возможно, других видов рака. |
| 3 | Что вы можете сделать | Существуют варианты управления рисками для раннего выявления рака или снижения риска его развития. Важно обсудить эти варианты со своим врачом и выбрать план, который лучше всего снижает риск развития рака. |
| 4 | Семья | Члены семьи также могут быть в группе риска — их можно проверить на обнаруженную у вас мутацию CHEK2 . |
Существует 50/50 случайный шанс передать мутацию CHEK2 вашим сыновьям и дочерям.
Изображение справа показывает, что как мужчины, так и женщины могут нести и передавать эти мутации.
Информация для пациентов с патогенной мутацией
или вариантом , вероятно патогенным| Результат | мутация | Ваше тестирование показывает, что у вас есть патогенная мутация (болезнетворное изменение в гене, например, орфографическая ошибка) или вариант, который, вероятно, является патогенным в гене CHEK2 . Оба эти результата следует считать положительными. |
| Джин | ЧЕК2 | У каждого человека есть две копии гена CHEK2 , которые мы случайным образом наследуем от каждого из наших родителей. Мутации в одной копии гена CHEK2 могут увеличить вероятность развития у вас определенных видов рака в течение жизни. |
| Раковые риски | Увеличено | У вас повышенный риск развития рака молочной железы у женщин (примерно в два раза выше, чем у среднестатистической женщины), колоректального рака и, возможно, других видов рака, таких как рак молочной железы у мужчин, рак предстательной железы, щитовидной железы, яичников или почек. |
| Опции управления | для женщин | Варианты раннего выявления и профилактики рака у женщин зависят от семейного анамнеза рака и могут включать: осмотр молочных желез, маммографию, МРТ молочных желез и варианты превентивной хирургии. Поговорите со своим врачом о том, какие варианты могут быть правильными для вас. |
| Опции управления | для мужчин и женщин | Варианты раннего выявления и профилактики как для женщин, так и для мужчин зависят от семейного анамнеза рака и могут включать колоноскопию, всестороннее медицинское обследование или другие варианты скрининга. Поговорите со своим врачом о том, какие варианты могут быть правильными для вас. |
| Управление рисками | меняется | Решения по управлению рисками очень индивидуальны, и лучший вариант зависит от многих факторов. Скрининг обычно начинается раньше, чем в общей популяции, и часто проводится чаще. Важно обсудить эти варианты с врачом. |
| Члены семьи | Шанс 50/50 | Ваши близкие родственники (например, ваши родители, братья, сестры, дети) имеют случайный шанс 50/50 унаследовать 9Мутация 0017 CHEK2 , которую вы несете, и другие члены семьи (например, ваши тети, дяди, двоюродные братья и сестры) также могут унаследовать ее. Ваши родственники могут быть проверены на эту же мутацию. В зависимости от семейного анамнеза у тех, у кого его НЕТ, может не быть повышенного шанса (по сравнению с населением в целом) заболеть раком. |
| Следующие шаги | обсудить | Рекомендуется поделиться этой информацией с членами семьи, чтобы они могли узнать больше и обсудить это со своими лечащими врачами. |
| Свяжитесь с нами | ресурсов |
|
Пожалуйста, обсудите эту информацию со своим лечащим врачом.
Область генетики рака постоянно развивается, поэтому со временем могут быть доступны обновления, связанные с вашим результатом CHEK2 , медицинскими рекомендациями и/или возможными методами лечения. Эта информация не предназначена для замены обсуждения с поставщиком медицинских услуг и не должна рассматриваться или интерпретироваться как медицинский совет.
CHEK2 Генетическое тестирование рака | Ambry Genetics
Мутации в гене CHEK2 связаны с повышенным риском развития многих видов рака, включая рак молочной железы, толстой кишки, предстательной железы и другие виды рака.
загрузок
Форма заявки на комплексное обследование на рак
Форма заявки на тест на рак (сокращенно)
Краткий справочник
| Код теста | Название теста | ТАТ | Гены |
|---|---|---|---|
| Код теста: 4982 | Название теста: Анализ конкретного участка CHEK2 | ТАТ 7-14 дней | Ген: 1 |
| Код проверки: 9016 | Название теста: CHEK2 seq и del/dup | ТАТ 14-21 дней | Ген: 1 |
Варианты заказа
- Заказать набор образцов
- Просмотр требований к образцу
Почему это важно?
- Возможность изменения частоты и начального возраста маммографии/МРТ молочной железы или другого скрининга по мере необходимости
- Выявление членов семьи из группы риска
Когда следует рассмотреть возможность тестирования
- Личный и/или семейный анамнез, свидетельствующий о наследственном раке молочной железы.
- У этих людей ранее мог быть отрицательный результат теста на мутации BRCA1/2 , или они могут рассматривать генетическое тестирование BRCA1/2
- Личный и/или семейный анамнез CHEK2 связанных с раком
- Родственник с известным CHEK2 мутация
Скорость обнаружения мутаций
CHEK2 мутации гена составляют до: 5% пациентов с семейным раком молочной железы; 8,8% больных двусторонним раком молочной железы; 18,2% больных с наследственным раком молочной железы и колоректальным раком в семейном анамнезе; 4% больных раком предстательной железы (клиническая чувствительность).
Анализ Ambry CHEK2 может обнаружить >99% описанных мутаций в гене, если они присутствуют (аналитическая чувствительность).
Описание теста
CHEK2 , кодирующие экзоны 1–14 и 5’- и 3’-концы всех интронов и нетранслируемых областей, анализируют путем секвенирования.
Общий анализ делеции/дупликации определяет число копий гена для кодирующих экзонов 1-14. Всегда сообщается о клинически значимых интронных находках за пределами 5 пар оснований. Интронные варианты неизвестного или маловероятного клинического значения не описаны за пределами 5 пар оснований от соединения сплайсинга. Геномную дезоксирибонуклеиновую кислоту (гДНК) выделяют из образца пациента с использованием стандартизированной методики и определяют количество. Обогащение последовательностей целевых кодирующих экзонов и соседних интронных нуклеотидов осуществляется методом захвата приманки с использованием длинных биотинилированных олигонуклеотидных зондов с последующей полимеразной цепной реакцией (ПЦР) и секвенированием нового поколения (NGS). Секвенирование по Сэнгеру выполняется для любых областей, отсутствующих или с недостаточным охватом глубины считывания для надежного обнаружения гетерозиготных вариантов. Потенциально гомозиготные варианты, варианты в областях, осложненных псевдогенной интерференцией, и вариантные вызовы, не удовлетворяющие пороговым значениям глубины охвата и частоты вариантных аллелей, проверяются секвенированием по Сэнгеру.