Chek2: О мутации гена CHEK2 | Memorial Sloan Kettering Cancer Center

Выявление мутации 1100delC и IVS2+1G>A в гене CHEK2

Мутации (1100delC) и (IVS2+1G>A) в гене CHEK2 встречаются у пациентов, имеющих высокий риск развития эстроген-позитивного рака молочной железы (РМЖ). Обе мутации также ассоциированы с дополнительным риском развития двустороннего рака и с плохими показателями долгосрочной безрецидивной и общей выживаемости. Встречаемость мутации (1100delC) в гене CHEK2 в России составляет 2,7 % случаев у женщин, страдающих этим типом рака, а мутации (IVS2+1G>A) – 0,5 %. Кроме того, наличие этих мутаций повышает риск развития других типов рака: рака желудка, рака почки, саркомы и рака предстательной железы.

Название гена

CHEK2 (CDS1; CHK2; LFS2; RAD53; hCds1; HuCds1; PP1425).

OMIM

+ 604373.

Локализация гена на хромосоме

22q12.1.

Синонимы английские

Analysis of CHEK2*1100delC heterozygosity, Analysis of CHECKPOINT KINASE 2 *1100delC.

Analysis of CHEK2*IVS2+1G>A heterozygosity, Analysis of CHECKPOINT KINASE 2 *IVS2+1G>A.

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Венозную кровь.

Как правильно подготовиться к исследованию?

• Специальной подготовки не требуется.

Общая информация об исследовании

Ген CHEK2 расположен на длинном плече 22-й хромосомы. Он кодирует белок, который обладает выраженным контролирующим действием на клеточный цикл. Активация данного гена и соответствующего ему белка происходит в случае повреждения ДНК. Это повреждение может быть как вследствие внешних факторов (лекарственная терапия, влияние мутагенов и т.д.), так и вследствие нарушения целостности ДНК после деления клетки. При активации данный ген останавливает клеточный цикл и запускает процессы восстановления целостности поврежденной ДНК. Таким образом, этот белок выступает в роли опухолевого супрессора, или белка, предотвращающего развитие опухоли.

Показано, что мутации в гене CHEK2 увеличивают наследственную предрасположенность к развитию рака. Это связано с тем, что мутации инактивируют способность белка CHEK2 к выполнению своих функций. Таким образом, любые повреждения ДНК передаются после деления дочерним клеткам. Выявлена четкая связь наличия различных типов мутаций с развитием рака различной локализации (рак молочной железы, рак предстательной железы, почек, толстой кишки, щитовидной железы), а также некоторых типов лимфом.

Мутация CHEK2*1100delC является следствием утраты (делеции) цитозина в 1100 положении гена CHEK2. Хотя эта мутация встречается редко, она значительно повышает риск развития рака молочной железы. Этот риск коррелирует с семейным анамнезом и увеличивается, когда носители имеют родственников с этим диагнозом. У носителей мутации без пораженного родственника риск развития РМЖ составляет приблизительно 20 % и увеличивается до 44 %, когда затрагиваются как родственники первой, так и второй линии. Мутация CHEK2*1100delC приводит к повышенному риску развития рака молочной железы как у женщин, так и у мужчин, однако степень риска не изменяется, если эти люди являются носителями 

мутаций генов BRCA1 или BRCA2.

Мутация CHEK2*IVS2+1G>A происходит в сайте сплайсинга второго экзона и приводит к нарушению границ сшиваемых экзонов, появлению в этом участке лишних 4 нуклеотидов и, как следствие, сдвигу рамки считывания. В результате этого белок CHEK2 получается неполноценным и с нарушенными функциями, что приводит к нарушению связывания его с другими белками контроля противоопухолевой защиты: BRCA1, Cdc25A, и ТР53. Носительство этого аллеля ассоциировано с двукратным повышением риска развития РМЖ. Мутации в гене CHEK2 также являются причиной развития резистентности к химиотерапии препаратами на основе антрациклина у пациентов с раком молочной железы.

Для чего используется исследование?

• Для диагностики риска развития рака молочной железы, рака желудка, рака почки, саркомы и рака предстательной железы;
• для подбора рациональной схемы терапии;
• для прогноза течения и исхода заболевания.

Когда назначается исследование?

• На этапе генодиагностики при заболеваниях, в развитии которых может участвовать мутировавший ген CHEK2;
• перед началом химиотерапии и при дальнейшем мониторинге терапии;
• при рецидиве заболевания, ассоциированного с мутацией CHEK2.

Что означают результаты?

Компонент	Результат
Мутация 1100delC	N/N – делеция не выявлена
	N/del – делеция выявлена в гетерозиготном состоянии
	del/del – делеция выявлена в гомозиготном состоянии
Мутация IVS2+1G>A	G/G – мутация не выявлена
	G/А – мутация выявлена в гетерозиготном состоянии
	А/А – мутация выявлена в гомозиготном состоянии

Частота наследственной предрасположенности к раку молочной железы составляет около 25 % всех случаев рака. Приблизительно 5-10 % случаев рака молочной железы и яичников вызвано мутациями генов BRCA1, BRCA2, CHEK2.

Мутации в CHEK2 и ATM характерны для промежуточного риска возникновения рака молочной железы.

Важные замечания

• Отсутствие мутаций по исследуемым генетическим маркерам не исключает рака молочной железы и рака яичников и не отменяет общеклинического обследования (самообследование, ежегодная маммография, осмотр маммолога, гинеколога), особенно в возрасте старше 35 лет.
• Ответственность за принятие клинических решений несет лечащий врач.

Кто назначает исследование?

Онколог, акушер-гинеколог, генетик.

Также рекомендуется

• [42-012] Риск раннего развития рака молочной железы и яичников
• Анализ на мутацию I157T гена CHEK2
• Анализ на мутацию Q20X гена CHEK2
• Анализ на мутацию E85X гена CHEK2

Наследственные случаи рака молочной железы и/или яичников CHEK2, NBS1 (Hereditary Breast and/or Ovarian Cancer)

Метод определения ПЦР в режиме реального времени с детекцией кривых плавления.

Исследуемый материал Цельная кровь (с ЭДТА)

Доступен выезд на дом

Выявление мутаций в анализируемых генах имеет прогностическое значение для определения риска развития рака молочной железы (РМЖ) и/или яичников (РЯ). Обнаружение генного дефекта у клинически здоровых женщин позволяет провести своевременную диагностику в случае возникновения онкологических заболеваний молочной железы и/или яичников и предупредить их тяжелые последствия. Для пациентов с уже подтвержденным онкологическим заболеванием данное исследование дает возможность определить его возможную наследственную природу, выбрать тактику введения пациента.

В рамках исследования проводится определение предрасположенности к развитию РМЖ и/или РЯ, посредством выявления актуальных для российской популяции мутаций в генах СНЕК2 и NBS1:

1. CHEK2 c.1100delC, (p.Thr367fs;  rs555607708)

2. CHEK2 IVS2+1G>A, (c.444+1G>A)

3. NBS1 с.657del5. (c.657_661delACAAA, rs587776650 )

Ген CHEK2 (CHECKPOINT KINASE 2) кодирует синтез белка-фермента чекпойнт-киназы 2. Белковый продукт гена CHEK2 участвует в поддержании стабильности генома, контролирует процессы клеточного деления и репарации ДНК. Фермент активируется в ответ на повреждение молекулы ДНК, блокируя клеточный цикл в фазе G1 или запуская процесс апоптоза, выступая в качестве супрессора злокачественной трансформации клеток. CHEK2 экспрессируется в широком спектре типов клеток и тканей, его экспрессия повышена в семенниках, селезёнке, толстой кишке и лейкоцитах крови. Мутации гена CHEK2 приводят к синтезу неполноценного укороченного белка и ассоциированы с возникновением наследственных форм РМЖ. Гетерозиготные мутации в гене CHEK2 ассоциированы с синдромом Ли-Фраумени (СЛФ) второго типа, характеризующийся ранним формированием опухолей, развитием множественных опухолей у одного индивида и множественностью проявлений у членов семьи. Выявление мутаций в гене CHEK2 для пациентов с раком простаты является фактором неблагоприятного прогноза, ассоциированным с повышенным риском раннего биохимического рецидива и метастатического прогрессирования заболевания после радикального лечения и снижением выживаемости.

Показана значительная ассоциация риска билатерального поражения после применения радиационной терапии первично диагностированного РМЖ.

Выявлена связь мутантных аллелей 1100delC в гене CHEK2 с развитием РМЖ, РЯ, рака щитовидной железы, колоректального рака, рака легкого, остеосаркомы и более ранним появлением патологии, чем у лиц без мутации. Риск возникновения РМЖ у женщин–носительниц мутации 1100delC увеличивается в 1,4–4,7 раза. Частота аллеля 1100delC в европейской популяции составляет 1,1–1,4%. Среди российских пациенток частота встречаемости аллеля 1100delC составляет 2-5%. 

Мутация IVS2+1G>A гена CHEK2 более редкая, по сравнению с c.1100delC, чаще встречается у представительниц Белоруссии, Польши, Германии и Северной Америки. Аллель IVS2+1G>A CHEK2 ассоциирован с возникновением онкологической патологии различной локализации, чаще всего встречается у больных РМЖ.

Мутации гена CHEK2 наследуются по аутосомно-доминантному типу, передаются из поколения в поколение с вероятностью 50%. Встречаются с одинаковой частотой у мужчин и женщин. Вероятность возникновения болезни повышается даже при наличии одной мутации в гетерозиготной форме.  

Ген NBS1 (NIJMEGEN BREAKAGE SYNDROME) кодирует белок нибрин (NBN), который участвует в регуляции клеточного цикла, играет важную роль в восстановлении ДНК. Мутация c.657del5 в гене NBS1 в гомозиготном состоянии ассоциирована с развитием наследственного синдрома хромосомных поломок («Nijmegen breakage syndrome»), риском развития РМЖ, РЯ, а также других опухолей (острый лимфобластный лейкоз, неходжинская лимфома, острый миелобластный лейкоз, колоректальный рак, опухоли щитовидной железы, рак простаты). 

Гетерозиготное носительство мутаций NBS1 наблюдается преимущественно у славян и ассоциировано с повышенным риском развития РМЖ. Частота встречаемости c.657del5 в славянской популяции составляет 0,5-0,7%. Выявление носительства мутации NBS1 может быть использовано как вспомогательное средство для диагностики наследственных факторов риска опухолеобразования, а также у пациентов с уже выявленными опухолями для уточнения разновидности рака (семейная форма, ассоциированная с мутацией гена NBS1). При наличии мутации не рекомендуются рентгеновское и радиоизотопное исследования, а также радиационная терапия опухолей и химиотерапия с участием радиомиметиков, таких как блеомицин. Под воздействием клетки опухоли не только не погибают, а продолжают делится, накапливая ещё больше разрывов и повреждений в генах, включается механизм радиорезистентного синтеза ДНК, опухоль не уменьшается, а становится ещё более злокачественной. 

Понимание вашего положительного результата генетического теста CHEK2 — Материалы — Онкология

Скачать PDF

Информация для пациентов с патогенной мутацией

или вариантом , вероятно патогенным

4 вещи, которые нужно знать

1	CHEK2 мутация	Ваше тестирование показывает, что у вас есть патогенная мутация или вариант, который, вероятно, является патогенным в CHEK2 ген.
2	Раковые риски	У вас повышенный риск развития рака молочной железы у женщин, колоректального рака и, возможно, других видов рака.
3	Что вы можете сделать	Существуют варианты управления рисками для раннего выявления рака или снижения риска его развития. Важно обсудить эти варианты со своим врачом и выбрать план, который лучше всего снижает риск развития рака.
4	Семья	Члены семьи также могут быть в группе риска — их можно проверить на обнаруженную у вас мутацию CHEK2 .

CHEK2 Мутации в семье

Существует 50/50 случайный шанс передать мутацию CHEK2 вашим сыновьям и дочерям. Изображение справа показывает, что как мужчины, так и женщины могут нести и передавать эти мутации.

Актив 1HasCHEK2mutationNoCHEK2mutation

Информация для пациентов с патогенной мутацией

или вариантом , вероятно патогенным

Результат	мутация	Ваше тестирование показывает, что у вас есть патогенная мутация (болезнетворное изменение в гене, например, орфографическая ошибка) или вариант, который, вероятно, является патогенным в гене CHEK2 . Оба эти результата следует считать положительными.
Джин	ЧЕК2	У каждого человека есть две копии гена CHEK2 , которые мы случайным образом наследуем от каждого из наших родителей. Мутации в одной копии гена CHEK2 могут увеличить вероятность развития у вас определенных видов рака в течение жизни.
Раковые риски	Увеличено	У вас повышенный риск развития рака молочной железы у женщин (примерно в два раза выше, чем у среднестатистической женщины), колоректального рака и, возможно, других видов рака, таких как рак молочной железы у мужчин, рак предстательной железы, щитовидной железы, яичников или почек.
Опции управления	для женщин	Варианты раннего выявления и профилактики рака у женщин зависят от семейного анамнеза рака и могут включать: осмотр молочных желез, маммографию, МРТ молочных желез и варианты превентивной хирургии. Поговорите со своим врачом о том, какие варианты могут быть правильными для вас.
Опции управления	для мужчин и женщин	Варианты раннего выявления и профилактики как для женщин, так и для мужчин зависят от семейного анамнеза рака и могут включать колоноскопию, всестороннее медицинское обследование или другие варианты скрининга. Поговорите со своим врачом о том, какие варианты могут быть правильными для вас.
Управление рисками	меняется	Решения по управлению рисками очень индивидуальны, и лучший вариант зависит от многих факторов. Скрининг обычно начинается раньше, чем в общей популяции, и часто проводится чаще. Важно обсудить эти варианты с врачом.
Члены семьи	Шанс 50/50	Ваши близкие родственники (например, ваши родители, братья, сестры, дети) имеют случайный шанс 50/50 унаследовать 9Мутация 0017 CHEK2 , которую вы несете, и другие члены семьи (например, ваши тети, дяди, двоюродные братья и сестры) также могут унаследовать ее. Ваши родственники могут быть проверены на эту же мутацию. В зависимости от семейного анамнеза у тех, у кого его НЕТ, может не быть повышенного шанса (по сравнению с населением в целом) заболеть раком.
Следующие шаги	обсудить	Рекомендуется поделиться этой информацией с членами семьи, чтобы они могли узнать больше и обсудить это со своими лечащими врачами.
Свяжитесь с нами	ресурсов	Центр наследственного рака Амбри для семейных пациентов. ambrygen.com/рак Американское онкологическое общество. рак.орг СИЛА, обращённая кourrisk.org Закон о недискриминации генетической информации (GINA) ginahelp.org Национальное общество консультантов-генетиков nsgc.org Канадская ассоциация консультантов-генетиков cagc-accg.ca

Пожалуйста, обсудите эту информацию со своим лечащим врачом. Область генетики рака постоянно развивается, поэтому со временем могут быть доступны обновления, связанные с вашим результатом CHEK2 , медицинскими рекомендациями и/или возможными методами лечения. Эта информация не предназначена для замены обсуждения с поставщиком медицинских услуг и не должна рассматриваться или интерпретироваться как медицинский совет.

CHEK2 Генетическое тестирование рака | Ambry Genetics

Мутации в гене CHEK2 связаны с повышенным риском развития многих видов рака, включая рак молочной железы, толстой кишки, предстательной железы и другие виды рака.

загрузок

Форма заявки на комплексное обследование на рак

Форма заявки на тест на рак (сокращенно)

Краткий справочник

Код теста	Название теста	ТАТ	Гены
Код теста: 4982	Название теста: Анализ конкретного участка CHEK2	ТАТ 7-14 дней	Ген: 1
Код проверки: 9016	Название теста: CHEK2 seq и del/dup	ТАТ 14-21 дней	Ген: 1

Варианты заказа

• Заказать набор образцов

• Просмотр требований к образцу

Почему это важно?

1. Возможность изменения частоты и начального возраста маммографии/МРТ молочной железы или другого скрининга по мере необходимости 
2. Выявление членов семьи из группы риска

Когда следует рассмотреть возможность тестирования

•  Личный и/или семейный анамнез, свидетельствующий о наследственном раке молочной железы.
  • У этих людей ранее мог быть отрицательный результат теста на мутации BRCA1/2 , или они могут рассматривать генетическое тестирование BRCA1/2
• Личный и/или семейный анамнез  CHEK2 связанных с раком
• Родственник с известным CHEK2 мутация

Скорость обнаружения мутаций

CHEK2 мутации гена составляют до: 5% пациентов с семейным раком молочной железы; 8,8% больных двусторонним раком молочной железы; 18,2% больных с наследственным раком молочной железы и колоректальным раком в семейном анамнезе; 4% больных раком предстательной железы (клиническая чувствительность).

Анализ Ambry CHEK2 может обнаружить >99% описанных мутаций в гене, если они присутствуют (аналитическая чувствительность).

Описание теста

CHEK2 , кодирующие экзоны 1–14 и 5’- и 3’-концы всех интронов и нетранслируемых областей, анализируют путем секвенирования. Общий анализ делеции/дупликации определяет число копий гена для кодирующих экзонов 1-14. Всегда сообщается о клинически значимых интронных находках за пределами 5 пар оснований. Интронные варианты неизвестного или маловероятного клинического значения не описаны за пределами 5 пар оснований от соединения сплайсинга. Геномную дезоксирибонуклеиновую кислоту (гДНК) выделяют из образца пациента с использованием стандартизированной методики и определяют количество. Обогащение последовательностей целевых кодирующих экзонов и соседних интронных нуклеотидов осуществляется методом захвата приманки с использованием длинных биотинилированных олигонуклеотидных зондов с последующей полимеразной цепной реакцией (ПЦР) и секвенированием нового поколения (NGS). Секвенирование по Сэнгеру выполняется для любых областей, отсутствующих или с недостаточным охватом глубины считывания для надежного обнаружения гетерозиготных вариантов. Потенциально гомозиготные варианты, варианты в областях, осложненных псевдогенной интерференцией, и вариантные вызовы, не удовлетворяющие пороговым значениям глубины охвата и частоты вариантных аллелей, проверяются секвенированием по Сэнгеру.