Д65Н: ДИЗЕЛЬ Д65Н, Д65М

Содержание

ДИЗЕЛЬ Д65Н, Д65М

 

содержание   ..  1  2  3  4  5  6  7   ..

 

4. УСТРОЙСТВО И РАБОТА СОСТАВНЫХ ЧАСТЕЙ ТРАКТОРОВ ЮМЗ-6АЛ и ЮМЗ-6АМ


4.1. ДИЗЕЛЬ Д65Н, Д65М

 

 

На тракторах «Беларусь» ВМЗ-6АЛ и ЮМЗ-6АМ установлены дизели Д65Н (рис. 14) и Д65М (рис. 15) соответственно.

Дизель Д65Н отличается от дизеля Д65М системой пуска. Дизель Д65Н имеет систему пуска от карбюраторного двигателя, пускаемого электрическим стартером. Дизель: Д65М пускается электрическим стартером.

Дизель расположен в передней части остова трактора и прикреплен болтовым соединением: спереди — при помощи шарнирной опоры к переднему брусу полурамы трактора, сзади —

через картер маховика к корпусу муфты сцепления.

Дизель состоит из блока цилиндров, головки цилиндров, кривошипно-шатунного механизма, механизма газораспределения, а также узлов и агрегатов систем питания, смазочной, охлаждения, пуска и электрооборудования.

 

Дизель представляет собой бескомпрессорный четырехтактный, четырехцилиндровый двигатель внутреннего сгорания с воспламенением от сжатия, с непосредственным впрыском топлива в камеру сгорания, расположенную в поршне. При пере-мещении поршня от верхней мертвой точки (в. м. т.) к нижней мертвой точке (н. м. т.) в цилиндре создается разрежение, в результате чего очищенный воздух поступает через открытый впускной клапан 8 (рис. 16) в цилиндр. При движении поршня от н. м. т. к в. м. т. воздух сжимается (при закрытых клапанах 7 и 5) и его температура значительно повышается. Когда поршень несколько не доходит до в. м. т., из форсунки впрыскивается в камеру сгорания дизельное топливо. Распыленное л перемешанное с сильно нагретым воздухом топливо самовоспламеняется и сгорает.

Поршень под давлением газов перемещается от в. м. т. к н. м. т., и происходит рабочий ход. При движении поршня от н. м. т. к в. м. т. отработавшие газы выпускаются из цилиндра. Перечисленные процессы составляют рабочий цикл дизеля.

 

 

 

 

 

 4.1.1 Блок цилиндров дизелей Д65Н, Д65М

Блок 22 (см. рис. 16) цилиндров служит остовом дизеля, в котором установлены и закреплены отдельные механизмы и детали дизеля. Блок цилиндров представляет собой механическую обработанную отливку из чугуна. В расточках блока установлены четыре гильзы 2. Снизу в трех вертикальных перегородках, а также в передней и задней стенках блока расположены постели коренных подшипников коленчатого вала,, которые образуются блоком цилиндров и соответствующими крышками (бугелями). Постели коренных подшипников блока расточены совместно с бугелями, поэтому замена и перестановка бугелей не допускается. На передней стенке блока имеется площадка для крепления водяного насоса 1. Ниже на блоке выполнены фланец для крепления крышки 36 щита распре-деления и отверстие для запрессовки пальца, на котором вращается промежуточная шестерня.

К заднему торцу блока цилиндров прикреплен болтами картер 23 маховика. На левой стенке блока выполнены фланцы для крепления центробежного масляного фильтра и крышки полости толкателей. В нижней части с этой же стороны выполнено отверстие для монтажа масломера. К нижней плоскости блока прикреплен масляный картер 27.

 

 

 

 

Рис. 16. Дизель (продольный разрез):
1 — водяной насос; 2 — гильза цилиндра; 3 — шатун; 4 — поршневой палец; 5 — поршень; -6 — термостат; 7 — выпускные клапаны; 8 — впускные клапаны; 9 — направляющая втулка клапана; 10 — патрубок отвода воды в радиатор; 11 — рукоятка рычага управления декомпрессионным механизмом; 12 — тарелка пружины клапана; 13 — сухари клапана; 14 — наружная и внутренняя пружины клапана; 16 — валик декомпрессионного механизма; 16 — крышки головки блока цилиндров; 17 — валик коромысел; 18 — стойка валика коромысел; 19 — распорная пружина коромысел клапана; 20 — коромысла клапанов; 21 — головка блока цилиндров, 22 — блок цилиндров; 23 — картер маховика; 24 — распределительный вал; 25 — масляный насос; 26 — пробка отверстия для слива масла; 27 — масляный картер; 28 — крышка второго коренного подшипника; 29 — шестерня привода масляного насоса; 30 — промежуточная шестерня; 31 — шестерня коленчатого вала; 32 — коленчатый вал; 33— шкив коленчатого вала; 34 — храповик;

35 — промежуточная шестерня; 36 — крышка щита распределения

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

содержание   ..  1  2  3  4  5  6  7   ..

 

 

Дизели Д65Н, Д65М, Д65Н1, Д65М1, Д65ЛС и Д65А-1. Каталог деталей и сборочных единиц

Правила пользования каталогом
Каталог содержит номенклатуру сборочных единиц и деталей дизелей Д65Н, Д65М, Д65Н1, Д65М1, Д65ЛС и Д65А-1 за исключением деталей, входящих в неразъемные соединения, получаемые путем сварки, пайки, завальцовки.
В основном разделе каталога детали разбиты на группы по функциональному признаку: номера сборочных единиц и деталей в каждой груше даны в возрастающей последовательности, что облегчает их нахождение. Крепежные детали (болты, винты, гайки, шайбы и т.п.) указаны в конце группы.

Каждая группа иллюстрирована рисунками. Детали изображены на рисунках в порядке технологической последовательности сборки. Номера сборочных единиц, указанных в тексте, на рисунках вынесены за квадратные скобки, охватывающие номера деталей, входящих в данную сборку. При этом номера сборочных единиц не имеют выносных линий, а соединены за скобой, охватывающей данную сборочную единицу. Исключение составляют сложные сборочные единицы, которые на рисунке объединить скобкой невозможно. Номеров таких сборочных единиц на рисунке может не быть.
В тексте каталога перечисляются детали функционально одинаковые, но имеющие разные номера. Номера таких деталей на рисунке находятся рядом и имеют одну шносную линию.
В разделе "Нормализованные и стандартизованные детали” приведены как крепежные, так и другие нормализованные сборочные единицы и детали (масленки, манжеты, подшипники). Все стандартные изделия сгруппированы по типам, и для каждого типа приведен эскиз.
Во избежание ошибок при заказе запасных частей необходимо проверить, правильно ли определен номер сборочной единицы или детали, подлежащей заказу как запасная часть. Д/хя этого надо отыскать сборочную единицу или деталь в тексте и сверить с номером на рисунке.
В заказе на запасные части следует полностью указывать номер сборочной единицы и детали, наи-менование и требуемое количество.

How to use the catalogue
The Catalogue contains a list of units and parts for diesel engines Д65Н, Д65М, Д65Н1, Д65М1,Д65ЛС,Д65А-1 with the exception of parts incorporated in nonsplit assemblies joined together by welding, soldering, or rolling.
The main section of the Catalogue gives parts grouped according to their functions: the numbers of assembly units and parts within each group are given in an ascending order to facilitate their search¬ing. Fastenings, such as bolts, screws, nuts, washers, etc., are given at the end of each group.
Bach group is provided with illustrations. Parts are arranged in the illustrations in the sequence in which they are to be assembled. Reference Nos of assembly units mentioned in the text are shown in the illustrations beyond the square brackets embracing the Nos of parts incorporated in the particular assembly. The Nos of assembly units have no leader lines and are Interconnected beyond the bracket embracing the particular assembly unit* The exception is with intricate assembly units which cannot be embraced,by a single bracket on the illustration. The Nos of such assembly units may be omitted on the illustration.

The Catalogue lists parte having the same functions but numbered differently. The Nos of such parts stand one next to another on the illustration and have a common leader line.
The "Standard Farts'* Section of the Catalogue includes, besides fastenings, miscellaneous standard Items, such as lubricators, collars, bearings. All the standard parts are grouped according to the types and each type is illustrated by a sketch.
In order to avoid misunderstanding when ordering spare parts, please, make sure that yoii have pro¬perly identified the No. of the part you are going to order as a spare part. To this end, locate the part in the text and dheck it against the respective illustration.
When ordering a spare part, please stjate Its full Number, name, and quantity you need.

Содержание/Contents
Правила пользования каталогов
How to Пае the Catalogue
Regles d'atlllaation du catalogue
Benutzungaordnung dea Kataloga
Beglae oieo uaar el catilogo
Техническая характеристика
Specifications Caraotirlatlquea technlqaea Technlache Date a Caraoterletioaa tfonioaa
Указатель номеров иллюстраций и сборочных групп
Index of nioetvatlona and Aeaembly Groups Index dea nuatxoa d'lllostratlona et de groupea d'assemblage
Tarsaichnia der Huaaarn der Abbildungan und
Gruppen Indiee naefrlcc de la a llaatraoloneaj grupoa de aontaje
Спецификация сборочных единиц и деталей
Parte Llat and Illnatratlona
Specification dee unlUa d’eaaenblege et dea pltoes yerseichnia der
Kontagaelnheiten und Slnzaltelle Kapecifloaoida de laa unidedea de aontaje j pieaaa
Нормализованные и стандартизованные детали
Standard Faxta
flioea nornallatea et atandartiaiea Baa- and lorateile
Pieaaa norsaliaadaa у eatandartlsadaa
Информация об изменениях
Data on Deaign Modification
Modification
Angaban uber jindesuagon
Inforaeoiin aobre laa aodifioaolanea

Ремкомплект сервоусилителя муфты сцепления (ЮМЗ-6, Д-65) н/о

ПОЧЕМУ СТОИТ ПОКУПАТЬ В ИНТЕРНЕТ-МАГАЗИНЕ АДАРА

Нет, такой сельскохозяйственной техники, которая бы работала вечно. Рано или поздно каждый человек связанный с аграрным сектором Украины сталкивается с вопросом покупки запчастей. По-хорошему, есть два места, где можно приобрести запчасти к тракторам и комбайнам:

а) "По месту" - в ближайшем магазине сельхоз запчастей в Вашем регионе.

б) В интернете - Сейчас есть масса конкурирующих организаций, наперебой предлагающих свой "Лучший товар".

У нас есть целый ряд преимуществ и в первом и во втором случае.

Наши преимущества перед локальными магазинами сельскохозяйственных запчастей

Минимальные цены

Не каждый продавец в регионе может позволить торговать по такой низкой цене как у нас, за частую они покупают у нашей организации и перепродают, накручивая, иногда по 100-200%. Мы стараемся, чтобы наши цены были низкими и актуальными.

Удобство

Чтобы купить по месту, вы должны поехать в этот магазин, иногда это 20-50 км. У продавца может не оказаться нужных узлов, их приходится заказывать, ждать и снова ехать, а это бензин и время.

А на нашем сайте Вы можете посмотреть, сравнить, выбрать, и сделать заказ круглосуточно, кроме этого вы можете скачать бесплатно каталоги на запасные части и сборочные единицы на все трактора и комбайны, которые представлены у нашего предприятия.

Так же мы достаточно часто предлагаем одну и ту же позицию, но разных производителей. Например, насосы нш представлены тремя фирмами: "ВЗТА", "Гидросила", Мелитопольский завод, все присутствуют на складе и мы расскажем о плюсах и минусах каждого. Такое разнообразие касается не только насосов, этих позиций достаточно много.

Если же вы, все таки решили, что лучше приехать в гости и сделать покупку "По месту", то мы всегда рады видеть покупателей по адресу г. Мелитополь, ул. Гетьмана Сагайдачного 23, офис 4, в рабочее время с 8:00 до 17:00

Связывание мишени

с S100B снижает динамические свойства и увеличивает аффинность связывания Ca2 + с мутантными белками дикого типа и EF-Hand

Мутации

во второй EF-руке (D61N, D63N, D65N и E72A) S100B были использованы для изучения его Ca 2 + связывание и динамические свойства в отсутствие и в присутствии связанной мишени TRTK-12. С

D63N S100B в качестве исключения ( D63N K D = 50 ± 9 мкМ) связывание Ca 2 + с мутантами EF2-hand было снижено более чем в 8 раз в отсутствие TRTK- 12 ( D61N K D = 412 ± 67 мкМ, D65N K D = 968 ± 171 мкМ и E72A K D = 471 ± 133 мкМ), когда по сравнению с белком дикого типа ( WT K D = 56 ± 9 мкМ).Для комплексов TRTK-12 аффинность связывания Ca 2 + к дикому типу ( WT + TRTK K D = 12 ± 10 мкМ) и мутантов EF2 увеличивалась в 5-14 раз. против при отсутствии мишени ( D61N + TRTK K D = 29 ± 1,2 мкм, D63N + TRTK K D = 10 ± 2,2 мкм, D65N + TRTK K D = 73 ± 4,4 мкМ и E72A + TRTK K D = 18 ± 3.7 мкМ). Кроме того, R ex , как измерено с использованием релаксационной дисперсии для боковой цепи 15 N-резонансов Asn63 ( D63N, S100B), снижалось при связывании TRTK-12 при измерении с помощью ЯМР. Аналогичным образом, движения позвоночника во многих временных масштабах (от пикосекунд до миллисекунд) для всего дикого типа, D61N S100B, D63N S100B и D65N S100B были снижены после связывания TRTK-12. Однако рентгеновские структуры Ca 2 + -связанных (2.0 Å) и связанный с TRTK (1,2 Å) D63N S100B не показал изменений в координации Ca 2 + ; таким образом, эти и аналогичные структурные данные для белка дикого типа не могут быть использованы для объяснения того, как связывание с мишенью увеличивает аффинность связывания Ca 2 + в растворе. Следовательно, обсуждается модель того, как образование комплекса S100B-TRTK-12 увеличивает связывание Ca 2 + , которая учитывает изменения в динамике белков после связывания TRTK-12-мишени.

Контактор Tesys LC1-D65N, контактор Telemecanique

Контактор Tesys LC1-D65N, контактор Telemecanique

Контакторы переменного тока серии

LC1 подходят для использования в цепях до
номинального напряжения 660 В переменного тока, 50 Гц или 60 Гц, номинального тока до 620 А, для включения, отключения
, частого запуска и управления двигателем переменного тока.В сочетании со вспомогательным контактным блоком
, устройством блокировки времени и машины и т. Д., Это связано с контактором задержки, контактором с механической блокировкой
, пускателем со звезды на треугольник.
С тепловым реле t объединяется в электромагнитный пускатель

Тип

CJX2-09

(LC1-D09)

CJX2-12

(LC1-D12)

CJX2-18

(LC1-D18)

CJX2-25

(LC1-D25)

CJX2-32

(LC1-D32)

CJX2-40

(LC1-D40)

CJX2-50

(LC1-D50)

CJX2-65

(LC1-D65)

CJX2-80

(LC1-D80)

CJX2-95

(LC1-D95)

Номинальный рабочий ток (A)

AC3

9

12

18

25

32

40

50

65

80

95

AC4

3.5

5

7,7

8,5

12

18,5

24

28

37

44

AC3 емкость трехфазной беличьей клетки

двигатель AC3 (кВт)

220/230 В

2.2

3

4

5,5

7,5

11

15

18,5

22

25

380/400 В

4

5.5

7,5

11

15

18,5

22

30

37

45

415В

4

5.5

9

11

15

22

25

37

45

45

440В

4

5.5

9

11

15

22

30

37

45

45

500 В

5,5

7.5

10

15

18,5

22

30

37

55

55

660/690 В

5.5

7,5

10

15

18,5

30

33

37

45

45

Номинальный тепловой ток (A)

20

20

32

40

50

60

80

80

125

125

Электрическая долговечность

AC4X104

20

20-15

20-7

15-7

15-7

10-7

7

7-6

7-5

7-5

AC3X106

2

2

2

2

2

2

2

1.6

1,6

1,6

Механический срок службы X106

20

20

20

20

20

20

50

20

10

10

Номер контакта

3P + NO

3P + NC

Соответствующий вспомогательный контакт типа

LA1-DN02 (2NC), LA1-DN11 (1NO + NC), LA1-DN20 (2NO), LA1-DN22 (2NO + 2NC), LA1-DN40 (4NO, LA1-DN04 (4NC), LA1-DN13 ( 1НО + 3НЗ), LA1-DN31 (3НО + 1НЗ)

Вспомогательный контакт с согласованной выдержкой времени, тип

Время задержки после включения: LA2-DT0 (0.1-3S), LA2-DT2 (0,1-30S), LA2-DT4 (10-180S), Время задержки после выключения: LA3-DR0 (0,1-3S), LA3-DR2 (0,1-30S), LA3-DR4 (10-180С)

Darphin Stimulskin Plus Multi-Corrective Divine Cream для нормальной кожи 50 мл - D65N - 160,00 €

Darphin Multi-Corrective Divine Cream день за днем ​​обеспечивает глобальное омолаживающее действие на кожу. Заметно уменьшает складки и морщинки, подтягивает и укрепляет, осветляя и осветляя цвет лица.Неповторимая роскошь, эта уникальная формула сочетает в себе беспрецедентный ботанический драгоценный камень, морской изумруд с экстрактом самфира и инновационные пептиды, с очень питательной, богатой текстурой, адаптированной к самой сухой коже.

  • Кожа станет заметно моложе и сияющей.
  • Заметно уменьшает складки и морщинки, подтягивает и укрепляет, осветляя и осветляя цвет лица.

Нанесите крем на лицо легкими движениями снизу вверх.

Вода \ Aqua \ Eau [] гидрогенизированный полиизобутен [] изононил изононаноат [] Butyrospermum Parkii (масло ши) [] цетиловый спирт [] пропандиол [] бутиленгликоль [] глицерилстеарат [] стеарат Peg-100 [] Ricinus Communis () Масло семян [] Yeastextract \ Faex \ Extrait De Levure [] Диметикон [] Сахароза [] Полиглицерил-3-метилглюкоза Дистеарат [] Экстракт листьев Camellia Sinensis (зеленый чай) [] Экстракт Sigesbeckiaorientalis (зверобой) [] Prunus Amygdalus Dul Миндаль) Seedextract [] Экстракт цветов Chamomilla Recutita (Matricaria) [] Solanum Lycopersicum (Tomato) Экстракт плодов / листьев / стеблей [] Экстракт коры Anogeissus Leiocarpus [] Coperniciacerifera (Carnauba) Wax \ Cera Carnauba \ Cire De Carnauba [] Экстракт корня шелковицы [] Экстракт Crithmum Maritimum [] Экстракт Boswellia Serrata [] Экстракт Palmariapalmata [] Экстракт корня Scutellaria Baicalensis [] Экстракт гидролизованных рисовых отрубей [] Экстракт корня Gentiana Lutea (горечавки) [] Экстракт Arabidopsis Thaliana [] Hordeumdistichon (Ячмень) Экстракт \ Extrait D'orge A Deux Rangs [] Vitis Vinifera (виноград) Фруктовый экстракт [] Ацетилгексапептид-8 [] Глицин Soja (соевые бобы), протеин [] Гидролизованный рисовый протеин [] Mangifera Indica (Mango) Seed Butter [] Lactobacillus Фермент [] Экстракт водорослей [] Пальмитоил-олигопептид [] Аскорбил-глюкозид [] Дикапрат пропиленгликоля [] Каприловый / каприновый триглицерид [] Фитосфингозин [] Кофеин [] Холестерин [] РНК натрия [] Глицерин [] Ацетил-Бескозамин [\] Ацетил-глюкозамин [\] Cire D'abeille [] креатин [] бифидферментный лизат [] цетеариловый спирт [] этилгексилглицерин [] токоферилацетат [] лизат микрококков [] гиалуронат натрия [] декарбокси карнозин Hcl [] цетеарилглюкозид [] цетеарилглюкозид [] трегалоза цетеарилглюкозид Фосфат [] Peg-12 диметикон [] полиакрилатный кроссполимер-6 [] глицерил полиметакрилат [] карбомер [] бензоат натрия [] каприлилгликоль [] стеариновая кислота [] T-бутиловый спирт [] лецитин [] Peg-8 [] тетрагексил [] Аромат (парфюмерия) [] Натрий Хай дроксид [] ксантановая камедь [] диоксид кремния [] тетранатрий Эдта [] феноксиэтанол [] альфа-изометилионон [] лимонен [] гераниол [] цитронеллол [] слюда [] диоксид титана (Ci 77891) [] желтый 5 (Ci 19140) [] Красный 4 (Ci 14700)

Имейте в виду, что списки ингредиентов могут изменяться или изменяться время от времени.Пожалуйста, обратитесь к списку ингредиентов на упаковке продукта, который вы получаете, чтобы получить самый последний список ингредиентов.

Вся информация не является обязательной. Список ингредиентов может быть изменен. Мы советуем вам всегда проверять список ингредиентов, указанный на приобретенном продукте.

Zone Offroad 4WD Ram 3500 4-дюймовый подъемный комплект Radius Arm, гидроамортизаторы 2013 2014 2015 2016 2017

Zone Offroad 4WD Ram 3500 4-дюймовый подъемный комплект Radius Arm, гидроамортизаторы 2013 2014 2015 2016 2017

Похоже, в вашем браузере отключен JavaScript. Для наилучшего взаимодействия с нашим сайтом обязательно включите Javascript в своем браузере.

БЕСПЛАТНАЯ ДОСТАВКА Нижние 48 штатов

Важные примечания

** Вибрация передней трансмиссии, хотя и редко, может возникать на скорости более 35 миль в час. В этом случае установите соответствующий дополнительный индексный комплект раздаточной коробки.
** Для автомобилей с задним приводным валом, состоящим из двух частей, и опорным подшипником требуется комплект для отвода опорного подшипника D4505, который продается отдельно.
** Не предназначено для заводских моделей с подвеской задней подушки безопасности.
** Также подходит для моделей с газом 6,4 л.

Краткий обзор

Красивый внешний вид и высокие характеристики можно найти в подъемном комплекте Zone Offroad 4 ”Radius Arm для вашего Ram 3500. Сменные радиальные рычаги обеспечивают лучшие характеристики управляемости на дороге и улучшенные характеристики на бездорожье. Это существенное обновление по сравнению с заводскими штампованными рычагами, а также улучшит дорожный просвет, которого не удалось достичь с помощью опускного кронштейна.Рычаги привинчены к заводскому расположению и имеют очень большие смазываемые втулки для гашения дорожного шума и вибраций. Опора оси предназначена для сохранения заводских регулировочных кулачков для регулировки. За счет того, что рычаги повернуты внутрь, достигается максимальный зазор между шинами.

В этот подъемный комплект для вашего Ram 3500 входят:

  • Передние винтовые пружины с прогрессивной скоростью
  • Рычаги с увеличенным радиусом
  • Кованый рычаг кардана
  • Передний кронштейн поперечной балки для центрирования оси
  • Полиуретановые передние отбойники
  • Кронштейны для перемещения тормозной магистрали
  • Комплект заднего блока
  • 4 нитро-амортизатора (на изображении показаны черные нитро-амортизаторы.В этот комплект входят гидроамортизаторы белого цвета)

Подпадает под действие программы 560plus Factory Protection Plus для автомобилей возрастом менее 5 лет с даты изготовления и пробегом менее 60 000 миль. Щелкните здесь, чтобы узнать подробности.

См. Инструкцию по установке комплекта

Обязательные и / или сопутствующие элементы

    • Марка: Dodge
    • Модель: 3500
    • Автомобиль: 2013-18 Ram 3500 4-дюймовый подъемный комплект Radius Arm, нитро-амортизаторы
    • 2or4: 4WD
    • Размер шин: 35X12.50 на колесах 17x9 +, 4,5 дюйма BS или 37X12,50 на колесах 17x9 +, 5,625 дюйма BS
    • Допродажа: ZOND5405, ZON7204, ZON7250, ZOND5623, ZOND5813
    • Инициализация: 1

Zone Offroad 4-дюймовый подъемный комплект подходит для следующих моделей:
2013 Ram 3500
2014 Ram 3500
2015 Ram 3500
2016 Ram 3500
2017 Ram 3500
2018 Ram 3500

Мы нашли другие продукты, которые могут вам понравиться!

© 2021 Подвеска Скалистых гор.Все права защищены. | Политика конфиденциальности | Веб-сайт Bennett Web Group

1mjx - Протеопедия, жизнь в 3D

Структурные особенности

Эволюционное сохранение

Проверка, как определено ConSurfDB. Вы можете прочитать объяснение метода и полные данные, доступные на ConSurf.

Резюме публикации из PubMed

Трехмерные структуры четырех мутантных неорганических пирофосфатаз (PPases) E. coli с одиночными заменами Asp -> Asn в положениях 42, 65, 70 и 97 были решены с помощью 1.95, 2.15, 2.10 и 2.20 A соответственно. Asp-42 -> Asn и Asp-65 -> Asn мутантные PPазы были получены в виде комплексов с сульфатом - структурным аналогом фосфата, продукта ферментативной реакции. Сравнение мутантных ферментов с нативными РРазами показало, что простая аминокислотная замена изменяет положение мутантного остатка, а также положения нескольких функциональных групп и некоторых частей полипептидной цепи. Эти изменения ответственны за то, что мутантные ППазы отличаются от нативных по своим каталитическим свойствам.Связывание сульфата с активным сайтом мутантной PPase вызывает молекулярную асимметрию, как было показано ранее для нативной PPase. Асимметрия субъединиц проявляется в различном положении сульфата и нескольких функциональных групп, а также в изменении упаковки гексамеров в кристаллах и параметрах ячейки.

Трехмерные структуры мутантных форм неорганической пирофосфатазы E. coli с одиночной заменой Asp -> Asn в положениях 42, 65, 70 и 97., Аваева С.М., Родина Е.В., Воробьева Н.Н., Курилова С.А., Назарова Т.И., Склянкина В.А., Оганесян В.Ю., Самыгина В.Р., Арутюнян Э.Х. Биохимия (Моск.).1998 июн; 63 (6): 671-84. PMID: 9668207 [1]

Из MEDLINE® / PubMed®, базы данных Национальной медицинской библиотеки США.

См. Также

Список литературы

  1. ↑ Аваева С.М., Родина Е.В., Воробьева Н.Н., Курилова С.А., Назарова Т.И., Склянкина В.А., Оганесян В.Ю., Самыгина В.Р., Арутюнян Э.Х. Трехмерные структуры мутантных форм неорганической пирофосфатазы E. coli с одиночной заменой Asp -> Asn в положениях 42, 65, 70 и 97. Биохимия (Моск.).1998 июн; 63 (6): 671-84. PMID: 9668207

Ассоциация мутаций PRPS1 с фенотипами заболеваний

Фосфорибозилпирофосфатсинтетаза 1 ( PRPS1 ) кодирует фермент PRS-I, который катализирует первую стадию синтеза нуклеотидов. PRPS1 Мутации гена участвуют в ряде заболеваний человека. Недавно были идентифицированы новые мутации в PRPS1 , которые были связаны с новыми фенотипами, такими как несахарный диабет, расширяя спектр заболеваний, связанных с PRPS1 .Цель этого обзора - оценить текущую литературу по синдромам, связанным с PRPS1 и , и обобщить возможные методы лечения. Сверхэкспрессия PRPS1 приводит к сверхактивности PRS-I, что приводит к избыточной продукции пурина. Пациенты с повышенной активностью PRS-I демонстрируют гиперпродукцию мочевой кислоты, гипотонию, атаксию, аномалии развития нервной системы и постлингвальное нарушение слуха. С другой стороны, снижение активности приводит к Х-сцепленной несиндромной нейросенсорной глухоте (DFNX-2), болезни Шарко-Мари-Тута-5 (CMTX5) и синдрому Артса в зависимости от остаточной активности PRS-I.Умеренный дефицит PRS-I (DFNX-2) приводит к несиндромальной прогрессирующей потере слуха, тогда как умеренный дефицит PRS-I (CMTX5) и тяжелый дефицит PRS-I (синдром Артса) проявляется периферической или оптической невропатией, прогрессирующей сенсоневральной тугоухостью в предъязыковой области, и поражение центральной нервной системы. В настоящее время замещение пуринов с помощью добавок S-аденозилметионина (SAM) у пациентов с синдромом Артса, по-видимому, улучшает их состояние. Это говорит о том, что добавление SAM может облегчить симптомы у пациентов с дефицитом PRPS1 и открыть новые возможности терапевтического вмешательства.

1. Введение

Человеческая фосфорибозилпирофосфатсинтетаза (PRS) является одним из важнейших ферментов в синтезе и утилизации пуринов de novo и биосинтезе пиримидиновых и пиридиновых нуклеотидов [1–4]. PRPS1, транскрипционно регулируется микроРНК-376 [5], кодирует PRS-I, который катализирует синтез фосфорибозилпирофосфата (PRPP) из аденозинтрифосфата (ATP) и рибозо-5-фосфата (R5P) [4, 6]. Ферментативная активность PRS-I активируется неорганическим фосфатом и Mg 2+ , но может аллостерически подавляться аденозиндифосфатом (АДФ) и пуринами [2–4, 7, 8].Этот фермент присутствует в трех изоформах (PRS-I, PRS-II и PRS-1L1), кодируемых генами PRPS1 , PRPS2 и PRPS1L1, соответственно; эти гены высоко консервативны среди позвоночных, от рыбок данио до людей [8]. PRPS1 (MIM 311850) и PRPS2 (MIM 311860) картированы на противоположных плечах X-хромосомы и экспрессируются во многих различных тканях (локус Xq22-q24 и Xq22.3-P22.3, соответственно). PRPS1L1 (MIM611566) расположен на аутосомном гене и значительно экспрессируется в семенниках [2].На сегодняшний день не известно, что мутации в PRPS2 и PRPS1L1 вызывают заболевание.

В энергоемком синтезе пуринов PRPP является субстратом для амидотрансферазы PRPP, первой и лимитирующей стадии синтеза пурина de novo , в конечном итоге производящей пуриновые нуклеотиды гуанинтрифосфат (GTP) и аденинтрифосфат (ATP) [4 , 6]. PRPP также используется в качестве субстрата для «спасения» пуриновых оснований, ответственных за преобразование аденина в аденозинмонофосфат (AMP) с помощью аденинфосфорибозилтрансферазы и преобразование инозинмонофосфата (IMP) в гуанинмонофосфат (GMP) с помощью гипоксантингуанинфосфорибосфорной кислоты. 1) [4, 6].В синтезе пиримидиновых нуклеотидов PRPP является важным кофактором уридинмонофосфатсинтетазы, которая способствует превращению оротовой кислоты в UMP, предшественник всех пиримидиновых нуклеотидов [6]. Наконец, PRPP играет ключевую роль в синтезе пиридиновых нуклеотидов никотинатфосфорибозилтрансферазой (NAPRT) и никотинамидфосфорибозилтрансферазой (NAMPT), которые образуют никотинамидадениндинуклеотид (NAD) и никотинамидадениндинуклеотидфосфат (NAPRT), соответственно. Таким образом, мутации в PRPS1 могут иметь глубокое влияние на несколько жизненно важных клеточных процессов, таких как синтез нуклеиновых кислот, энергетический метаболизм и клеточная передача сигналов.


PRPS1 экспрессируется в нескольких различных тканях [9], включая пренатальные и постнатальные органы внутреннего уха: улитку, вестибулярные органы и мочеиспускательный канал [5]. Уровни транскрипта PRPS1 регулируются mir-376 . МикроРНК (миРНК) представляют собой короткие последовательности РНК из ~ 22 нуклеотидов, которые связываются с комплементарными последовательностями в 3'-UTR множественных мРНК-мишеней, тем самым подавляя синтез белка или вызывая деградацию мРНК [10–12]. Наше предыдущее исследование продемонстрировало, что miR-376a-3p, b-3p, c-3p присутствуют во внутреннем ухе эмбриона мыши, а интенсивная экспрессия miR-376a-3p / b-3p была обнаружена в сенсорном эпителии и ганглиях как слуховых, так и слуховых органов. вестибулярные отделы внутреннего уха [8].Во внутреннем ухе взрослых экспрессия miR-376a-3p / b-3p ограничена ганглиозными нейронами слуховой и вестибулярной систем, а также клетками сосудистой полоски [8]. Более ранние исследования в нашей лаборатории также показали непрерывную экспрессию гена PRPS1 в волосковых клетках улитки и вестибулярных клеток, а также постнатальную экспрессию в спиральных ганглиях в результате гибридизации in situ (ISH) [5]. На 18,5-й день эмбриона было обнаружено, что PRPS1 экспрессируется в следующих тканях: маточках, кристах и ​​волосковых клетках улитки, клетках Claudius и большом эпителиальном гребне, но не в поддерживающих клетках улитки [5].Постнатальная экспрессия PRPS1 наблюдалась в клетках спирального ганглия и волосковых клетках кортикового органа [5]. Таким образом, экспрессия PRPS1 играет роль в развитии внутреннего уха плода, а мутации гена PRPS1 или miRNA-376 могут приводить к аномальному развитию органов.

Миссенс-мутации в гене PRPS1 привели к классификации четырех различных несиндромных и синдромальных форм потери слуха: суперактивность PRS-I (MIM 300661), X-сцепленная несиндромная нейросенсорная тугоухость (DFN-2) (MIM 304500 ), Болезнь Шарко-Мари-Тута-5 (CMTX5) (MIM 311070) и синдром Артса (MIM 301835) (Таблица 1).До недавнего времени было идентифицировано 15 мутаций PRPS1 : 2 при синдроме Arts, 2 при синдроме CMTX5, 7 при суперактивности PRPS1 и 4 в DFNX-2 (Таблица 1). Однако недавно было опубликовано несколько новых мутаций в PRPS1 (Таблица 1), предполагая, что эти нарушения существуют как фенотипический континуум заболеваний, связанных с PRPS1 .

999 9115-

999154G> C


Нарушение Генная мутация Аминокислотное изменение Влияние на PRPS1 Функция Ссылка
9115
p.D52H Усиление функции Becker et al. [13]
PRS-1 Сверхактивность c.385C> A p.L129I Прирост функции Becker et al. [13]
PRS-1 Сверхактивность c.341A> G p.N114S Коэффициент усиления функции Roessler et al. [14]
PRS-1 Сверхактивность c.547G> C p.D182H Прирост функции Roessler et al.[14]
PRS-1 Сверхактивность c.569C> T p.A189V Прирост функции Becker et al. [15]
PRS-1 Сверхактивность c.578A> T p.h292L Коэффициент усиления функции Гарсия-Павия и др. [16]
PRS-1 Сверхактивность c.579C> G p.h292Q Прирост функции Becker et al. [13]
PRS-1 Синдром сверхактивности и искусства c.424G> C p.V142L Усиление функции Moran et al. [17]
DFN2 c.193G> A p.D65N Потеря функции Liu et al. [5]
DFN2 c.259G> A p.A87T Потеря функции Liu et al. [5]
DFN2 c.869T> C p.I290T Потеря функции Liu et al.[5]
DFN2 c.916G> A p.G306R Потеря функции Liu et al. [5]
DFN2 и CMTX5 c.337G> T p.All3S Потеря функции Robusto et al. [18]
DFN2 и CMTX6 c.343A> G p.M115V Потеря функции Robusto et al. [18]
DFN2 и CMTX7 c.925G> T p.V309F Потеря функции Robusto et al. [18]
DFN2 и CMTX8 c.362C> G p.A121G Потеря функции Park et al. [19]
CMTX5 c.129A> C p.E43D Потеря функции Kim et al. [20]
CMTX5 c.344T> C p.M115T Потеря функции Kim et al.[20]
CMTX5 и синдром Артса c.830A> C p.Q277P Потеря функции Synofzik et al. [21]
Синдром искусств c.398A> C p.Q133P Потеря функции de Brouwer et al. [22]
Синдром искусств c.455T> C p.L152P Потеря функции de Brouwer et al. [22]
Синдром искусств c.856C> T p.R196W Потеря функции Аль-Маавали и др. [23]

2.
PRPS1 Структура

Ферментативная активная единица представляет собой гексамер, состоящий из трех гомодимеров, расположенных в форме пропеллера [1, 2, 17, 24 ]. Каждый из гомодимеров имеет активный сайт и два регуляторных аллостерических сайта, I и II. Активный сайт позволяет АТФ и R5P связываться на стыке двух доменов в одном гомодимере.Аллостерический сайт I расположен на границе трех гомодимеров, а аллостерический сайт II расположен на границе двух мономеров внутри одного гомодимера [1, 2, 17, 24]. Мутации в PRPS1 могут либо привести к усилению функции с повышенной экспрессией, PRPS1 сверхактивности, либо к потере функции с пониженной экспрессией, DFN-2, CMTX5 и синдрому Arts.

3. Сверхактивность PRS-I

Сверхактивность PRS-I - это Х-сцепленное заболевание, классически связанное с гиперурикемией и гиперурикозурией, приводящим к подагре у детей [25].Было продемонстрировано, что суперактивность PRS-I проявляет широкий спектр фенотипов. Пациенты с более мягким фенотипом суперактивности PRS-I, более распространенным фенотипом, демонстрируют повышенную продукцию пуринов без какой-либо невропатии. Кристаллурия мочевой кислоты или мочевые камни обычно являются первым клиническим проявлением, за которым следует подагрический артрит, если уровень мочевой кислоты не контролируется. Пациенты с более тяжелым фенотипом демонстрируют аналогичный подагрический артрит в раннем детстве, который также сопровождается сочетанием аномалий развития нервной системы, гипотонии, атаксии и нейросенсорной тугоухости [17, 25].

Были предложены два различных механизма, которые могут вызывать суперактивность PRS-I: точечные мутации с усилением функции в открытой рамке считывания (ORF) PRPS1 , что приводит к изменению регуляторного сайта, и повышенная экспрессия PRPS1 , обладающий нормальными кинетическими ферментативными свойствами [1, 13, 15, 25–34]. Сообщалось о более чем 30 пациентах с тяжелой формой гиперактивности PRPS1 . У этих пациентов было выделено семь миссенс-мутаций в PRPS [1, 3, 11, 12].

Было обнаружено, что две из семи миссенс-мутаций (c.154G> C (p.D52H) и c.385C> A (p.L129I)), вызывающих сверхактивность PRS-I, нарушают один из двух аллостерических сайтов, тем самым подавляя подавление обратной связи [1, 35]. Мутация p.D52H приводит к дестабилизации локальной структуры вокруг Asp52, таким образом затрагивая аллостерический сайт I [1]. Мутация p.L129I приводит к стерическим затруднениям с белковым остовом на Ala131 и Ile134, таким образом, дестабилизируя локальную структуру, разрушая аллостерический сайт II [1].

Пять оставшихся миссенс-мутаций (c.341A> G (p.N114S), c.547G> C (p.D182H), c.569C> T (p.A189V), c.578A> T (p.h292L) ) и c.579C> G (p.h292Q)) расположены на границе раздела гомодимеров [1, 14, 16]. Эти миссенс-мутации разрушают сам гомодимер и оба аллостерических сайта. Аллостерический сайт II поражается в первую очередь из-за центрального расположения этих точечных мутаций [1].

Точечная мутация c.424G> C (p.V142L), новая мутация PRPS1 , приводящая к повышенной активности PRS-I, недавно была обнаружена у мальчика с классическими признаками гиперпродукции мочевой кислоты, но без подагрический артрит, который обычно отмечается у пациентов с повышенной активностью PRS-I [17].Пациент также испытал задержку развития, гипотонию и двустороннюю потерю слуха, аналогичную тяжелой форме суперактивности PRS-I [17]. Кроме того, пациент жаловался на рецидивирующие респираторные инфекции, миопию, глаукому и двигательную невропатию; эти проявления чаще всего встречаются при синдроме Артса (см. ниже) [17]. Молекулярное моделирование этой мутации предполагает, что сайт связывания АТФ затрагивается в дополнение к аллостерическому сайту II [17]. Эта новая мутация демонстрирует фенотип с характеристиками мутаций как с усилением, так и с потерей функции.Это первая миссенс-мутация, которая связывает две крайности спектра расстройств, связанных с PRS-I [17].

4. Х-сцепленная несиндромная сенсоневральная глухота слуха (DFNX-2)

Самая легкая форма потери функции PRPS1 активность приводит к DFNX-2, характеризующемуся только несиндромной потерей слуха. Эти мутации могут приводить к широкому спектру фенотипов потери слуха: двусторонней, от умеренной до глубокой, прогрессирующей или непрогрессивной, а также до или после языковой [36, 37].У некоторых мужчин наблюдалась умеренная потеря слуха с ранним началом (7–20 лет) с восходящим звуковым профилем, с нарушением слуха от низких до средних частот, но сохранялась способность слышать высокочастотные звуки, тогда как у других пациентов мужского пола наблюдалась глубокая потеря слуха. плоский звуковой профиль с более поздним началом [36, 37]. Женщины-носители могут быть нормальными или ненормальными, но если они были ненормальными, их нарушение слуха было менее значительным, чем у пораженных мужчин [16].

К настоящему времени идентифицированы четыре миссенс-мутации в четырех отдельных семьях: c.193G> A (p.D65N), c.259G> A (p.A87T), c.869T> C (p.I290T) и c.916G> A (p.G306R) [1, 5]. Ни одна из идентифицированных мутаций не имеет серьезных изменений в общей структуре фермента, что объясняет легкий фенотип только несиндромной потери слуха. Используя методы молекулярного моделирования, было показано, что мутация D65N влияет на сайт связывания АТФ [1, 5]. Аналогичные прогнозы были сделаны относительно остальных трех мутаций и их влияния на общую структуру. По сравнению с контролем, in vitro, анализы ферментативной активности пораженных эритроцитов и культивированных фибробластов пациентов показали снижение активности PRS-I на 44-45% [5].

5. Новые мутации, соединяющие спектр между DFNX-2 и CMTX5

Были идентифицированы четыре новых пациента с новыми мутациями в PRSP1 , у которых проявляются симптомы DFNX-2: c.337G> T (p.All3S), c.343A> G (p.M115V), c.925G> T (p.V309F) и c.362C> G (p.A121G) [18, 19].

Мутация p.A113S, наименее серьезная из четырех новых мутаций, привела только к постлингвальной несиндромальной потере слуха, но не наблюдалась без признаков клинической или субклинической периферической нейропатии [18].Эта мутация локализована на границе раздела тримеров и, как было предсказано с помощью молекулярного моделирования, дестабилизирует окружающую среду, влияя, таким образом, на сайт связывания АТФ [18].

Мутации p.M115V и p.V309F у пациентов привели к постлингвальной несиндромальной потере слуха с нисходящим звуковым профилем. Кроме того, у этих пациентов также наблюдались признаки клинической и субклинической периферической нейропатии. Легкая нейропатия преимущественно сенсорная и характеризуется отсутствием глубоких сухожильных рефлексов, скобок и судорог; не сообщалось о мышечной слабости или двигательном дефиците [18].Обе эти мутации также расположены на границе раздела тримера и, как предполагается, дестабилизируют окружающую среду, влияя как на сайт связывания АТФ, так и на аллостерический сайт I. Наконец, мутация p.A121G привела к двусторонней глубокой сенсоневральной тугоухости с ранним началом и периферической потере слуха. нейропатия, напоминающая синдром CMTX5, но об атрофии зрительного нерва не сообщалось [19]. Периферическая невропатия, по сравнению с p.M115V и p.V309F, была как моторной, так и сенсорной; неврологическое обследование выявило двустороннюю слабость и атрофию дистальных мышц, выраженные нарушения походки, отсутствие глубоких сухожильных рефлексов и серьезное нарушение болевых и температурных чувств [19].Молекулярное моделирование этой мутации не проводилось, но, основываясь на первичной последовательности PRPS1 и четвертичной структуре, ожидается, что она повлияет на каталитический сайт (сайт связывания АТФ и сайт связывания R5P), таким образом уменьшая ферментативную активность [19].

6. Болезнь Шарко-Мари-Тута (CMTX5) или синдром Розенберга-Чуториана

CMTX5 - чрезвычайно редкое генетическое заболевание, сцепленное с Х-хромосомой, с двумя известными миссенс-мутациями; однако из-за редкости заболевания педиатры могут недооценивать и недооценивать его.Это заболевание характеризуется «триадой» симптомов: периферической нейропатией, двусторонней глубокой сенсоневральной тугоухостью с ранним началом (простингвальной) и оптической невропатией [20, 38]. Другие зарегистрированные симптомы включают гипотонию, нарушения походки и потерю глубоких сухожильных рефлексов [1].

К настоящему времени идентифицированы две миссенс-мутации: c.129A> C (p.E43D) и c.344T> C (p.M115T) [30]. Обе эти мутации вовлечены в интерфейс тримеров PRPS1 и и влияют на карман связывания АТФ [1, 3, 20].Кроме того, предполагается, что мутация p.M115T взаимодействует с аллостерическим сайтом I [1, 20]. По сравнению с контролем, in vitro анализы ферментативной активности в культивируемых фибробластах пораженных пациентов показали снижение активности PRPS1 на 62% [5].

7. Новые мутации, соединяющие спектр между синдромом искусств и CMTX5

Сообщалось о новом семействе с новой миссенс-мутацией PRPS1 , c.830A> C (p.Q277P), с признаками, напоминающими как CMTX5, так и синдром Arts .Подобно CMTX5, у пациентов наблюдалась «триада»: доязычная потеря слуха, атрофия зрительного нерва с ранним подростковым началом и тяжелая нейропатия нейросенсорной моторики. Эти симптомы совпадают с рецидивирующими инфекциями в детском возрасте, прогрессирующей мышечной слабостью и умеренными или умеренными умственными и поведенческими расстройствами, обычно наблюдаемыми при синдроме Арс. Это множество симптомов показывает, что CMTX5 и синдром Arts могут перекрываться у пациентов, проявляющих гипоактивность PRS-I, подтверждая тему непрерывного спектра фенотипов [21].

Перекрывающийся фенотип, проявляемый мутацией p.Q277P, также может быть продемонстрирован по влиянию, которое она оказывает на четвертичную структуру PRS-I. Расположенная на границе раздела тримера, эта мутация затрагивает каталитический сайт (аналогично другим синдромам Art, вызывающим мутации), в основном сайт связывания R5P, но не влияет на аллостерические сайты (аналогично CMTX5) [21].

8. Синдром искусств

Самая тяжелая форма Х-сцепленной гипофункции PRS-I приводит к синдрому искусств. Этот синдром характеризуется симптомами, которые проявляются в возрасте до двух лет, включая глубокую двустороннюю сенсоневральную тугоухость, гипотонию, задержку моторного развития, умственную отсталость, атаксию и повышенный риск инфекции (верхние дыхательные пути).Периферическая невропатия и атрофия зрительного нерва также встречаются в раннем детстве. К сожалению, это заболевание является летальным: 80% зарегистрированных пациентов с синдромом Артса умирают в возрасте до шести лет [3, 39].

Две мутации потери функции PRPS1 были связаны с синдромом Arts, а именно c.398A> C (p.Q133P) и c.455T> C (p.L152P) [22]. Эти мутации наиболее серьезно нарушают активность PRS-I, что приводит к наиболее тяжелой форме расстройств, связанных с PRS-I. Предполагается, что изменение p.Q113P дестабилизирует гомодимер на границе раздела димера (аллостерический сайт II) и серьезно дестабилизирует карман связывания АТФ [22].Замена p.L152P вызывает межатомное вмешательство, которое дестабилизирует структуру, преимущественно влияя на сайт связывания АТФ и, следовательно, на активность PRS-I [22]. Тесты ферментативной активности in vitro в культивируемых фибробластах пораженных пациентов показали 13-кратное снижение активности PRS-I по сравнению с контролем [5].

9. Недавняя новая мутация
PRPS1

Недавно новый фенотип был связан с миссенс-мутацией PRPS1 , c.586C> T (стр.R196W) у двух братьев и сестер мужского пола, что привело к снижению функции PRS-I [23]. Пациенты показали пренатальный высокий уровень α -фетопротеина (MS-AFP), ограничение внутриутробного развития, дисморфические черты лица, аномалии центральной нервной системы, изменения белого вещества, тяжелую умственную отсталость и спастический квадрапарез. У этих пациентов также развился врожденный амавроз и низкий рост Лебера. Впервые дефицит PRPS1 был связан с несахарным диабетом. Этот необычный фенотип расширяет спектр заболеваний, связанных с PRPS1-, и демонстрирует решающую роль PRPS1 в развитии нервной системы.Мутация p.R196W влияет на взаимодействие PRS-I с пирофосфатом и дестабилизирует переходное состояние, что приводит к снижению активности фермента [23]. Идентификация дополнительных пациентов, имеющих эту мутацию PRPS1 , приведет к лучшей характеристике корреляции фенотип-генотип.

10. Варианты лечения для улучшения функции

Избыточное продуцирование пуринов приводит к гиперурикемии и гиперурикозурии, которые в конечном итоге превращаются в мочевую кислоту и впоследствии в подагрический артрит, если их не лечить.Это классический результат для пациентов с повышенной активностью PRS-I. Основная цель терапии этих пациентов - снизить концентрацию пуриновых нуклеотидов и выработку мочевой кислоты, а также предотвратить или даже обратить вспять отложение кристаллов уратов. Чтобы лечение было эффективным, необходимы изменение диеты и дополнительные лекарства. Пациентам с диагнозом повышенной активности PRS-I следует избегать употребления красного мяса, моллюсков, жирной рыбы и кукурузного сиропа с высоким содержанием фруктозы, одновременно увеличивая потребление нежирных молочных продуктов. Кроме того, прописанный аллопуринол поможет снизить выработку мочевой кислоты.Аллопуринол - ингибитор ксантиноксидазы, останавливающий превращение оксипурина, гипоксантина и ксантина в мочевую кислоту; он также снижает синтез пуриновых нуклеотидов de novo [39].

11. Варианты лечения потери функции

Чтобы противостоять пониженным концентрациям критических пуриновых нуклеотидов, как это наблюдается при нарушениях, связанных с утратой функции PRS-I, необходимо найти способ восполнения нуклеотидов. В отличие от пищевых пиримидинов, которые без повреждений пересекают кишечный барьер, пищевые пуриновые нуклеотиды обычно окисляются до мочевой кислоты кишечными ферментами.Однако диетический S-аденозилметионин (SAM) свободно проникает как через кишечный, так и через гематоэнцефалический барьер. Альтернативным путем, независимым от PRPP, SAM теоретически может пополнять GTP и ATP (Рисунок 1). В организме человека существует два пути превращения SAM в аденозин и косвенно в GTP; метилтрансферазы превращают SAM в S-аденозилгомоцистеин, который затем превращается в аденозин с помощью S-аденозилгомоцистеин гидролазы, а во-вторых, SAM преобразуется непосредственно в аденозин через полиаминовый путь (рис. 1).Затем аденозин может быть преобразован в АМФ через аденинфосфорибозилтрансферазу (APRT). AMP может быть преобразован в IMP через AMP-дезаминазу, которая впоследствии может быть превращена в GTP. Лечение SAM использовалось для лечения 2 пациентов с синдромом Arts (J Christodoulou et al. Неопубликованные данные) и пациентов с дефицитом гипоксантинфосфорибозилтрансферазы (HPRT) [40]. Также было показано, что он повышает ранее низкие уровни пуриновых нуклеотидов, облегчая клинические симптомы, и замедляет прогрессирование нарушения слуха.Доказано, что при раннем обнаружении и диагностике добавка SAM является эффективной терапией для замедления прогрессирования и появления неврологических и аудиологических симптомов у пациентов с синдромом Arts. Подтверждены исследования эффективности добавления SAM при менее тяжелых формах мутаций PRS-I с потерей функции.

12. Заключение

PRS-I играет решающую роль в организме человека, вырабатывая необходимые пуриновые и пиримидиновые нуклеотиды. Обнаружены мутации с усилением и потерей функции в PRPS1 , которые могут приводить к широкому спектру нарушений с перекрывающимися фенотипами в зависимости от остаточной емкости фермента PRS-I.Эти генные мутации проявляются либо в изменении одного из двух сайтов аллостерической регуляции (усиление функции), либо в дестабилизации активного сайта связывания (потеря функции) на ферменте PRS-I. На одном конце спектра увеличение активности PRS-I приводит к сверхактивности PRS-I с ее определяющей характеристикой подагры у детей и различными симптомами нейросенсорной тугоухости, гипотонии и атаксии в зависимости от тяжести мутации. С другой стороны, потеря функции может привести к спектру фенотипов от легкого до тяжелого: DFN-2, CMTX5 и синдром Артса.Снижение активности PRS-I преимущественно характеризуется нейросенсорной тугоухостью с различными симптомами атрофии зрительного нерва, атаксии, периферической невропатии, задержки моторного развития и умственной отсталости. В настоящее время варианты лечения расстройств, связанных с PRS-I, ограничены и не являются лечебными, а только помогают замедлить прогрессирование заболевания. Для пациентов с мутациями увеличения функции PRS-I, приводящими к гиперпродукции мочевой кислоты, диетические ограничения и аллопуринол являются основными вариантами лечения.В случае мутаций с потерей функции, приводящих к нейросенсорной тугоухости, добавки SAM у пациентов с синдромом Артса способны до некоторой степени восполнять концентрации АТФ и ГТФ, тем самым замедляя прогрессирование нейросенсорной тугоухости и облегчая некоторые неврологические симптомы. Дальнейшие крупномасштабные исследования и клинические испытания помогут оценить терапевтический потенциал добавления SAM в облегчении симптомов, вызванных мутациями PRPS1 . Выявление новых биомаркеров и выявление проявлений на пренатальной стадии позволит начать терапевтическое вмешательство на ранней стадии заболевания с улучшенными результатами.

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Благодарность

Исследовательская работа в лаборатории доктора Лю поддерживается грантами R01 DC05575, R01 DC01246 и R01 DC012115 Национального института здоровья / Национального института глухоты и других коммуникативных расстройств.

B Bàn Gh Ban Công Sân Vn BG-D65N

Góc sân vườn, hay ban công nh thường là nơi dễ bị «lãng quên» trong nhà.Vy sao không tận dụng và biến không gian đó thành nơi thư giãn tuyệt vời của bạn với bộ bàn ghế ban công sân vườn BG-D65N côa chúng t.

Xem thêm những mẫu bàn gh ban công, sân vườn đẹp TẠI ÂY

Bàn ghế ngoài trời BG-D65N - La Chọn Thông Minh Cho Không Gian Nhỏ

Nếu trước đây, những không gian nhỏ như ban công thường bị bỏ quên vì ít diện tích và khó tôn tạo trang trí.

Thì giờ đây với những sản phẩm bàn gh ban công nhỏ như BG-D65N; bạn có thể biến ban công của mình thành nơi thư giãn uống cafe đọc báo sáng, hoặc trà chiều ngắm cảnh.

BG-D65N - не запрещает использование нгам с помощью этого инструмента.

BG-D65N запрещает использование нгам;

Chất liệu cao cấp quen thuộc trong thế giới nội thất ngoài trời.

Với các đặc tính vượt bật được a chuộng như: nhẹ dễ dàng di chuyn, vận chuyn.

Nhôm đúc dễ dàng tạo hình nên các sản phẩm rất a dạng về mẫu mã và kiu dáng. Chống oxi hóa và mài mòn cao.

Bàn ghế ban công sân vườn BG-D65N nhôm đúc được phủ lớp sơn tĩnh điện, bền b, chống chịu tốt với thời thời tiết khắc nghit n.

Và bn cũng yên tâm về vấn đề vệ sinh khi để bàn ghế ngoài trời vì bàn ghế nhôm đúc rất dễ lau chùi, vệ sinh.

Màu Bronze quý phái, cùng các họa tiết hoa lá uốn lượn nhẹ nhàng tôn tạo vẻ trang nhã của b bàn ghế.

Ha tiết thân gh BG-D65N Họa tiết hoa trên mặt bàn BG-D65N

Bộ bàn ghế ngoài trời BG-D65N sẽ là lựa chọn hoàn hảo cho người yêu s tinh tế; tối giản trong các thiết kế mà vẫn thể hiện được sự ng cấp của sản phẩm.

Với những khu chung cư hay biệt thự nhà phố thì bộ bàn ghế ban công sân vườn BG-D65N sẽ thành nơi thư giãn, nghỉ ngơi tuyệt vời.

Các khách sn, курорт khu có ban công nhỏ hay góc vườn cần trang trí, nơi dừng chân nghỉ ngơi cho du khách thì BG-D65N là một lựa chọn áng cân.

Hình ảnh khác về bàn gh ban công sân vườn BG-D65N B bàn gh BG-D65N đặt ở sân vườn

Bàn ghế ban công sân vườn to iểm không gian ban công nhà phố

Chi tiết chân ghế

Chi tiết thân bàn

Bộ Bàn Gh Ban Công Sân Vn B-D65N Luôn Sẵn Hàng Để Phục Vụ

Vn An Nam trực tiếp nhập khẩu và phân phối nên b bàn gh ban công ngoài trời BG-D65N cũng như các sản phẩm khác luôn có lun sn hố.

Hệ thống выставочный зал phân bố tại các tỉnh thành lớn trên cả nước.

Miễn phí lắp đặt vận chuyển bàn ghế sân vườn tại Hà Nội, bàn ghế sân vườn tại Tp.Hồ Chí Minh và bàn ghế sân vườn tại Đà Nẵng.

Các tỉnh thành khác được hỗ trợ vận chuyển với giá thành tiết kiệm nhất.

Liên hệ ngay Vườn An Nam được tư vấn mua hàng và hưởng nhiều ưu đãi.

Xem thêm:

Кафе Bộ sưu tập các mẫu bàn ghế đẹp

Xích đu cho sân vườn

Ghế công viên đang được a chuộng hiện nay

Những mẫu ghế hồ bơi bán chạy nhất

Vườn An Nam - Vn An Lành

Выставочный зал HCM: 108 Cao Đức Lân, P.An Phú, Quận 2, TP.HCM

Выставочный зал HN: BT91 - Khu Bit Thự Vườn Đào - Ngõ 677 Lạc Long Quân, Quận Tây Hồ, Hà Nội.

ГОРЯЧАЯ ЛИНИЯ: 0912 473 368 (г-н Лонг) - 0912 858 368 (г-н Тхо)

Блог: trangtrinhacua.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *