11183 50: 11183 — двигатель ВАЗ 1.6 литра

Бывшая розничная аптека

Хорошо построенное двухэтажное угловое здание.Первый этаж раньше занимала национальная сеть аптек на 6 336 SF. Второй этаж разделен на небольшие офисы, нуждающиеся в модернизации / переоборудовании 4 496 квадратных футов. Полный подвал. Кирпич снаружи, крыша из резиновой мембраны, на крыше установлена ​​система отопления, вентиляции и кондиционирования воздуха для первого этажа.

Расположен на углу Четвертой улицы Норт-Оук и Западной Четвертой улицы в центре городка Маунт-Кармель.

Основные моменты

• Малая погрузочная площадка и парковка во дворе на 3 машины.
• Открыть план первого этажа
• Крыша из резиновой мембраны, возраст примерно 3 года
• Новые желоба и желоба
• Расположен в самом центре делового района горы Кармель
• Второй этаж разделен на офисы, нуждающиеся в ремонте

Трафик

Ядерный рецептор HNF4 дрозофилы способствует стимулированной глюкозой секреции инсулина и функции митохондрий у взрослых

Существенные изменения:

1) Главное, наиболее захватывающее открытие, сделанное в статье, заключается в том, что dHNF4 может напрямую регулировать транскрипцию мтДНК. Если это так, это сильно изменит то, как мы думаем, что транскрипция мтДНК регулируется. Хотя авторы предоставляют некоторые доказательства этого (например, данные ChIP-seq), необходимо провести дальнейшие эксперименты, чтобы подтвердить этот вывод.В частности, было бы неплохо, если бы авт. Предоставили дополнительные доказательства того, что dHNF4 действительно нацелен на митохондрии и присутствует в митохондриальном матриксе, где находится мтДНК. Это может быть достигнуто путем субклеточного фракционирования тканей или клеток, чтобы показать, что dHNF4 сначала ассоциируется с митохондриальной фракцией, а затем дальнейшего субфракционирования, чтобы определить, где он находится в митохондриях. В том же духе, существуют ли какие-либо последовательности в dHNF4, специально необходимые для нацеливания его на митохондрии? Обладает ли он канонической N-концевой митохондриальной целевой последовательностью? Если да, то каковы фенотипические последствия предотвращения митохондриального воздействия?

Мы согласны с рецензентами в том, что открытие того, что dHNF4 может напрямую регулировать экспрессию и функцию митохондриальных генов, является захватывающей частью нашей статьи.Доказательства в поддержку этой модели включают (1) снижение экспрессии большинства из 13 кодирующих белок митохондриальных генов у мутантов dHNF4 . (2) Локализация белка dHNF4 в предсказанной промоторной области мтДНК с помощью ChIP-seq, (3) отсутствие видимого изменения количества митохондриальной ДНК (которое мы теперь показываем на Рисунке 3E) и отсутствие влияния на транскрипцию митохондрий mt: Cyt-b , который, как предполагается, экспрессируется независимым промотором мтДНК, (4) локализация белка dHNF4 как в ядрах, так и в митохондриях в пятнах антител и (5) индикаторы митохондриальной дисфункции, включая метаболомные данные, снижение уровня АТФ и фрагментацию митохондрий.Мы также теперь включаем новые данные, показывающие, что наша локализация антитела dHNF4 в митохондриях является специфической, показывая, что это окрашивание отсутствует в мутантной ткани dHNF4 (Рисунок 3 — приложение к рисунку 2A). Кроме того, мы показываем, что окрашивание митохондрий dHNF4 является пунктированным, напоминая окрашивание мтДНК в митохондриях (рис. 3D). Мы также показываем, что митохондриальный мембранный потенциал значительно снижен у мутантов dHNF4 (рис. 3 — приложение к рисунку 2C), что согласуется со сниженными уровнями АТФ и фенотипом фрагментации (рисунок 1H и рисунок 3 — приложение к рисунку 2A).

Авторы обзора спрашивают, имеет ли dHNF4 каноническую N-концевую митохондриальную целевую последовательность. Это важный вопрос, и действительно, dHNF4 кодирует такой белок. Мы исследовали изоформы белка, кодируемые всеми 18 каноническими ядерными рецепторами в Drosophila , и обнаружили только два, которые несут N-концевой сигнал нацеливания на митохондрии (MTS), предсказываемый программами локализации белков MITOPROT и TargetP. Важно отметить, что одним из них является dHNF4-B, одна из пяти изоформ белка, кодируемых локусом dHNF4 (как мы теперь изображаем на рисунке 3 — рисунок в приложении 3).Мы используем CRISPR / Cas9 для специального удаления 5 ’экзона, который является уникальным для dHNF4-B , оставляя оставшиеся четыре изоформы нетронутыми. Мы также создаем трансгенную линию, которая экспрессирует меченый белок dHNF4-B под контролем UAS. Обе эти конструкции в настоящее время вводятся эмбрионам. Мы также конструируем N-концевую белковую метку в кодирующих последовательностях, специфичных для dHNF4-B, чтобы облегчить ее обнаружение, наряду с линиями, которые будут нести белковая метка на С-конце белка dHNF4, общего для всех пяти изоформ.В наших планах провести полный анализ этих новых линий вместе с существующим мутантом dHNF4 , чтобы проанализировать относительный вклад ядерной и митохондриальной функции в фенотипы мутанта dHNF4 . Кроме того, мы начали совместные усилия с коллегами из Университета штата Юта, чтобы определить, сохраняется ли митохондриальная локализация и функция HNF4 в процессе эволюции от мух к млекопитающим. Взятые вместе, эти исследования представляют собой главное направление наших будущих исследований.Грант NIH R01 для поддержки этого проекта недавно получил хорошую оценку и отправляется повторно. Более релевантные для этой статьи, эти подробные исследования потенциальных функций для dHNF4 в митохондриях выходят за рамки того, что мы надеемся сообщить в этой статье, которая представляет гораздо более широкую исходную фенотипическую характеристику взрослых функций для dHNF4 в Drosophila .

Мы полностью согласны с авторами обзора, что фракционирование митохондрий важно как для подтверждения нашей модели, так и для определения местоположения dHNF4 в митохондриях.Действительно, мы проводили эти эксперименты, пока статья не была на рецензии, и продолжали наши усилия в течение последних нескольких месяцев. К настоящему времени мы провели шесть попыток с использованием контрольных животных по сравнению с мутантами dHNF4 и , а также с геномным спасательным трансгеном для dHNF4, меченным эпитопными метками GFP и FLAG. Эти усилия, однако, были затруднены из-за высокого фона неспецифических полос в митохондриальных фракциях при вестерн-блоттинге, которые скрывают любой потенциальный сигнал от dHNF4. Удивительно, но эти неспецифические полосы наблюдаются в высокоочищенных фракциях митохондрий (что определяется фракционированием специфических белков-маркеров), но не в изолированных ядрах.Мы провели эти исследования с множеством различных антител, включая аффинно очищенные анти-dHNF4 морских свинок (не опубликовано в нашей лаборатории), аффинно очищенные крысиные анти-dHNF4 (Palankeret al., 2009), куриные анти-GFP (Abcam 13970). и мышиный моноклональный анти-FLAG (Sigma F3165). Мы также попытались предварительно абсорбировать антитела с использованием очищенных митохондрий, но этого было недостаточно для полного устранения помех от неспецифических полос. Наша потребность в дополнительных подходах к обнаружению белка dHNF4 была основным мотивирующим фактором для разработки новых реагентов, описанных выше, которые маркируют все изоформы белка dHNF4, а также изоформу dHNF4-B.Теперь мы включаем в нашу статью обсуждение важности проведения исследований фракционирования митохондрий в будущем (подраздел «dHNF4, по-видимому, напрямую регулирует экспрессию и функцию митохондриальных генов», третий абзац).

Рецензенты сосредоточили свое внимание на запросе дополнительных доказательств митохондриальных функций dHNF4 по нашей вине из-за расплывчатого обсуждения этой темы на протяжении всей статьи. Ни разу в нашей статье мы не перечислили доказательства за и против прямой роли dHNF4 в митохондриях, а также ключевые эксперименты, которые необходимы для окончательного доказательства этой модели.Они включают полный функциональный анализ изоформы dHNF4-B и ее вклада в мутантные фенотипы dHNF4 . Теперь мы включаем эту информацию в новый раздел нашего обсуждения, который сосредоточен на митохондриях, вместе с нашим выводом, что, хотя наши данные решительно поддерживают модель, согласно которой dHNF4 напрямую регулирует экспрессию митохондриальных генов, они этого не доказывают. Теперь мы представляем это как рабочую модель. Мы пересмотрели все части текста, в которых ранее говорилось о «прямой регуляции экспрессии митохондриальных генов», чтобы было ясно, что мы не можем сделать этот вывод на основе представленных доказательств.Мы также заявляем, что в будущем потребуются существенные исследования, чтобы предоставить убедительные доказательства в поддержку нашей модели. Мы предлагаем рецензентам прочитать этот измененный раздел обсуждения («dHNF4, по-видимому, напрямую регулирует экспрессию и функцию митохондриальных генов»).

Наконец, мы хотим отметить, что, хотя рецензенты сосредоточены на митохондриальных функциях dHNF4, это только один из трех основных результатов нашей статьи. Важно отметить, что это исследование предоставляет первую точную модель MODY1 на животных и, таким образом, первое понимание молекулярных механизмов, лежащих в основе этого расстройства.Кроме того, мы показываем, что индукция dHNF4 у ранних взрослых людей обеспечивает регуляторный механизм для объяснения классической «U-образной кривой» потребления кислорода митохондриями у голометаболических насекомых, состоящей из высокой частоты дыхания у личинок, низких уровней во время метаморфоза и резкое увеличение к наступлению взрослой жизни. Наши данные подтверждают модель, согласно которой dHNF4 способствует установлению метаболического состояния взрослой мухи, поддерживая как GSIS, так и митохондриальную активность. Эта связь прогрессирования развития с метаболическим состоянием является важной регуляторной связью, которая плохо изучена у всех животных.Кроме того, наша статья определяет сдвиг в развитии системного гомеостаза глюкозы и предоставляет новые доказательства, объясняющие, почему взрослые IPCs секретируют DILP2 в ответ на глюкозу, в отличие от личинок. Наконец, важно отметить, что это первая статья, в которой сообщается о функциональных исследованиях dHNF4 у взрослых. Мы согласны с тем, что можно и нужно проводить множество экспериментов — особенно в отношении его роли в митохондриях — и мы намерены провести эти эксперименты в ближайшие годы.Мы переписали основные части рукописи, чтобы убедиться, что эти моменты понятны читателю. Мы также добавили 7 новых рисунков к отредактированной рукописи, что значительно расширило рамки нашего исследования.

Ключевым доказательством того, что dHNF связывается с мтДНК, являются данные ChIP-seq. Непонятно, как интерпретировать эти данные Chiq-seq мтДНК по двум причинам:

A) Предположительно высокое количество копий мтДНК в образце (возможно, в 1000 раз больше ядер).

B) Низкое отношение сигнал / шум в ядерных сайтах связывания.Предположительно, большинство экспериментов с ChIP-seq обнаруживают мтДНК как фоновый сигнал. Обычно от этого отказываются из-за избыточного сигнала в конкретных сайтах связывания ядерной ДНК. В этом исследовании, в котором отношение сигнал / шум в ядерных генах довольно низкое, любой фоновый сигнал, вызванный мтДНК, может показаться более важным. Хорошим средством контроля было бы выполнение ChIP-seq у мутантных мух. Сигнал мтДНК должен быть значительно снижен у мутантов (при условии, что число копий мтДНК одинаково у мутантных мух). Авторы обзора правы в том, что обилие мтДНК может усложнить вызов пика ChIP-seq для митохондриального генома. Действительно, мы знали об этом, и поэтому наш анализ данных ChIP-seq был выполнен с использованием платформы MACS2, которая устраняет этот потенциальный артефакт путем учета локальных различий в глубине считывания по геному (включая повышенное содержание мтДНК по сравнению с ядерной ДНК). ДНК). Эта программа выполняет пиковый вызов путем вычисления параметров динамического распределения Пуассона (локальные значения лямбда) и, таким образом, корректирует смещения из-за локальных различий в численности по сравнению с остальной частью генома.Фактически, это приводит к появлению пика относительно уровней связывания белка в соседних фланкирующих последовательностях ДНК. В результате мы обнаруживаем специфическое обогащение dHNF4, которое ограничено частью контрольной области мтДНК, и, что важно, это обогащение не наблюдается во входном контроле. Хотя предполагается, что трехцепочечная структура D-петли в контрольной области мтДНК млекопитающих вносит вклад в возможные ложноположительные пики ChIP-seq в наборах данных по млекопитающим (Marinov et al., 2014), структура D-петли отсутствует в мтДНК Drosophila (Rubenstein et al., 1977). Кроме того, пик для dHNF4 на мтДНК представляет собой 5 ^-й -й пик обогащения в нашем наборе данных ChIP-seq из 68 всего. Это говорит о том, что его значение не переоценивается из-за низкого сигнала, поскольку прямые мишени с высокой степенью достоверности для dHNF4, идентифицированные с помощью этого анализа, демонстрируют устойчивое обогащение проксимального связывания dHNF4. Кроме того, только избранные гены мтДНК недоэкспрессируются у мутантов dHNF4 , в то время как число копий мтДНК не изменяется, что указывает на специфический регуляторный дефект в экспрессии митохондриальных генов.Наконец, в двух других исследованиях ChIP-seq, проведенных в нашей лаборатории для других ядерных рецепторов у взрослых мух с использованием того же протокола, мы не наблюдали такого локализованного обогащения в этой предсказанной промоторной области мтДНК. В результате мы считаем, что специфическое связывание dHNF4 с мтДНК является разумным выводом из наших исследований. Мы добавили приведенную выше информацию в наше Обсуждение, чтобы решить эту важную проблему для читателей (подраздел «dHNF4, по-видимому, напрямую регулирует экспрессию и функцию митохондриальных генов»).

Хотя мы согласны с тем, что было бы идеально провести исследование ChIP-seq на мутантных мухах dHNF4 , как того требуют составители обзора, это дорогостоящий эксперимент для контроля специфичности связывания dHNF4 с мтДНК. Действительно, в литературе нам не известны сопоставимые контрольные исследования. Кроме того, низкая жизнеспособность мутантов dHNF4 затрудняет получение большого количества свежего материала, необходимого для этого эксперимента (количество мух в граммах). Мы попытались сконструировать праймеры для ПЦР для выполнения сфокусированного ChIP на мтДНК с последующей кПЦР, но последовательности внутри и вблизи области связывания dHNF4 не имеют подходящих сайтов отжига из-за содержания, богатого AT.

2) Вторым доказательством того, что HNF4 присутствует в митохондриях, является эксперимент IF, в котором используются те же антитела, что и в исследовании ChIP-seq. Учитывая новизну открытия, было бы полезно увидеть независимую проверку митохондриальной локализации с использованием альтернативного антитела или генетической конструкции. Таким образом, хотя вполне вероятно, что HNF напрямую связывается с мтДНК и регулирует транскрипцию мтДНК, дополнительные доказательства с использованием метода, не требующего антител, используемых в этом исследовании, сделают утверждение более убедительным.Учитывая интерес к такому открытию, необходимы дальнейшие независимые доказательства прямого связывания мтДНК. Мы полностью согласны с авторами обзора в том, что необходимы дополнительные доказательства для подтверждения нашего обнаружения dHNF4 в митохондриях с помощью IF. Соответственно, теперь мы включаем окрашивание антителом взрослого жирового тела из обоих контролей и мутантов dHNF4 , проведенное параллельно и визуализированное в идентичных условиях. Эти данные, представленные в виде рисунка 3 — рисунка в приложении 2A, показывают, что митохондриальный сигнал для dHNF4 отсутствует у мутантов.Мы надеемся, что эти новые данные убедительно демонстрируют специфичность нашего антитела для иммунофлуоресцентных исследований.

Кроме того, мы согласны с тем, что в наших исследованиях IF было бы полезно использовать второе независимое антитело для обнаружения dHNF4. К сожалению, такого реагента не существует. В нашей первоначальной работе мы вырабатывали антитела против 317 аминокислотной области, общей для всех изоформ белка dHNF4, с использованием как крыс, так и морских свинок. Оба антитела грызунов были очищены аффинно, и оба обнаруживают сходные образцы цитоплазматического белка dHNF4.Однако крысиное антитело имеет значительно более высокое отношение сигнал / шум, что определяется окрашиванием мутантной ткани. Мы используем это антитело во всех наших опубликованных работах. Пытаясь снять озабоченность авторов обзора, мы получили трансгенную линию ВАС dHNF4 с меткой GFP + FLAG из Блумингтона (запас 38649). Однако попытки обнаружить метки GFP или FLAG с использованием нескольких антител (куриные анти-GFP Abcam 13970, кроличьи анти-GFP MBL 598, кроличьи анти-FLAG Σ F7425) привели к значительному фоновому сигналу в цитоплазме от клеток, лишенных этого трансгена.Как указано выше, в настоящее время мы разрабатываем несколько строк с тегами с явной целью решить этот важный вопрос, поднятый рецензентами в рамках наших будущих исследований.

3) В качестве связанной проблемы, аргумент о том, что потеря dHNF4 специфически ухудшает митохондриальный метаболизм, требует дальнейшего разъяснения. Потеря dHNF4 может также или вместо этого вызывать уменьшение количества и массы митохондрий. В какой степени последствия истощения dHNF4 могут быть связаны с уменьшением количества или массы митохондрий, в отличие от специфического цикла TCA и нарушения OXPHOS? Уменьшает ли потеря dHNF4 количество митохондрий, массу или количество копий мтДНК? Это важный вопрос.Мы согласны с тем, что это важный эксперимент, который теперь показан на рисунке 3E. Эти данные показывают, что нет значительного влияния на количество митохондрий, что отражается в соотношении мтДНК: ядерная ДНК, стандартном измерении количества митохондрий. Кроме того, мы выполнили дополнительный метаболомический анализ с помощью ГХ / МС в условиях, когда аминокислоты ограничены в рационе (сахароза подается в течение 3 дней), чтобы ограничить их способность пополнять промежуточные звенья цикла TCA через анаплевротические реакции, обеспечивая более надежный подход для выявления изменений в Промежуточные продукты цикла TCA.Эти исследования демонстрируют специфические дефекты в цикле TCA, которые коррелируют с изменениями в экспрессии генов цикла TCA, наблюдаемыми у мутантов dHNF4 . Эти новые данные представлены на рисунке 3 — рисунок в приложении 1 и обсуждаются во втором абзаце подраздела « dHNF4 мутанты обнаруживают дефекты в гликолизе и митохондриальном метаболизме». Мы также демонстрируем пониженные уровни Комплекса II с помощью вестерн-блоттинга, что согласуется со сниженной экспрессией критического гена фактора сборки Комплекса II dSdhaf4 в мутантах dHNF4 (Рисунок 3 — приложение к рисунку 2B).Вместе эти данные указывают на то, что мутанты dHNF4 обнаруживают специфические дефекты митохондриального метаболизма и экспрессии генов, которые нельзя объяснить общим снижением количества митохондрий.

Точно так же митохондриальная организация значительно нарушается при потере функций HNF4. Наблюдают ли авторы также увеличение экспрессии ферментов, таких как Drp1, в RNA-seq? И приводит ли отключение функции DRP1 к спасению фенотипа? Повышаются ли уровни ROS в ткани мутантного HNF4 и подавляет ли фенотип удаление ROS? Это отличные вопросы, которые начинают рассматривать причины фрагментации митохондрий, которые мы наблюдаем у мутантов dHNF4 .Мы просканировали наш список регулируемых dHNF4 генов (дополнительный файл 1) для Drp1 (CG3210), как и требовалось, а также Opa1 (CG8479), Mfn1 / 2 (CG3869), Fis1 (CG17510) и Fzo (CG4568). Однако ни на один из этих регуляторов митохондриальной динамики не влияет мутация dHNF4 . Однако вместо того, чтобы быть прямым ответом на неправильную регуляцию гена-мишени dHNF4, фрагментация митохондрий, которую мы наблюдаем у мутантов dHNF4 , более вероятно из-за их общих дефектов митохондриальной активности.Эта ассоциация хорошо известна в литературе, поскольку мы сейчас обсуждаем в подразделах «dHNF4 действует через множество тканей и путей для контроля гомеостаза глюкозы» и «dHNF4, по-видимому, непосредственно регулирует экспрессию и функцию митохондриальных генов». В соответствии с этим, нарушение цепи переноса электронов посредством нокдауна РНКи фактора сборки комплекса I, CIA30 , или нокдауна CG5599 (прямая мишень dHNF4, который кодирует белок, гомологичный субъединице E2 α-кетоглутарата дегидрогеназа) в жировом теле приводит к фрагментации митохондрий и гипергликемии, аналогичной потере dHNF4.Эти данные теперь включены в рисунок 4D. Кроме того, теперь мы включаем эксперимент по клональному анализу, изображенный на рисунке 3 — рисунок в приложении 2C, который показывает снижение окрашивания TMRE в клональных участках мутантных клеток dHNF4 , прилегающих к клеткам дикого типа, что свидетельствует о сниженном мембранном потенциале митохондрий. Этот результат согласуется с пониженными уровнями АТФ, которые мы обнаруживаем у мутантов dHNF4 , и обеспечивает механизм, который может объяснить фрагментацию митохондрий, как мы теперь включаем в Обсуждение (в вышеупомянутом подразделе).Мы также проверили изменения в ROS по просьбе обозревателей. Это показано на рисунке 3 — приложение к рисунку 2D. Однако мы не наблюдаем значительного изменения АФК с помощью этого анализа ни в кишечнике, ни в жировом теле. Это согласуется с нашей неспособностью спасти мутантные фенотипы dHNF4 путем кормления животных N-ацетилцистеином, который обеспечивает эффективную антиоксидантную активность у Drosophila . Одним из возможных объяснений этого является то, что комплексы ETC, которые продуцируют ROS, экспрессируются на пониженных уровнях у мутантов dHNF4 , в то время как ферменты, поглощающие ROS, такие как каталаза и SOD, остаются неизменными у этих животных.Теперь мы прокомментируем это в статье (подраздел «dHNF4 регулирует экспрессию ядерных и митохондриальных генов», последний абзац).

В связи с этой проблемой авторы должны определить, нарушена ли целостность клеток, которые обычно его экспрессируют, например, неправильная спецификация / физиология в отсутствие HNF4, и, пожалуйста, предоставьте более полное обоснование того, почему они думают что клетки демонстрируют фенотип «фрагментации митохондрий». Мы не видим изменений в размере или морфологии каких-либо клеток или тканей, которые мы исследовали у мутантов dHNF4 , с особым акцентом на IPC (которые являются центральными для MODY у людей).Фрагментация митохондрий, которую мы наблюдаем у мутантов dHNF4, или dHNF4 РНКи, изображенная на рис. 4D и рис. 3 — рисунок в приложении 2A, является одним из наших наиболее проникающих фенотипов, и это обычная реакция на дисфункцию митохондрий, которая была широко наблюдаются и изучаются. В соответствии с этим мы теперь показываем, что специфическая РНКи жирового тела для гена-мишени dHNF4, CG5599 , который кодирует белок, гомологичный α-кетоглутаратдегидрогеназе, или нарушение ETC с помощью РНКи против CIA30 , приводит к митохондриальному фрагментация, напоминающая ту, что наблюдается в мутантной ткани dHNF4 (рис. 4D).Кроме того, мы показываем, что морфология митохондрий нормальна для Hex-C РНКи, что указывает на то, что фрагментация не является неспецифическим эффектом или вторичным ответом на гипергликемию. Мы комментируем эту фрагментацию в контексте снижения потенциала митохондриальной мембраны и уровней АТФ у мутантов и цитируем соответствующие ссылки в Обсуждении (подразделы «dHNF4 действует через несколько тканей и путей для контроля гомеостаза глюкозы» и «dHNF4, по-видимому, напрямую регулирует экспрессия и функция митохондриальных генов »).

Для данных RNA-seq необходимо провести систематический анализ обогащения (термин GO / путь KEGG) для всех дифференциально экспрессируемых генов, чтобы подтвердить утверждения относительно специфичности путей, регулируемых dHNF4. В текущей версии рукописи авторы, похоже, выбрали гены (экспрессия которых часто оказывается незначительной, например, на рис. 3A), чтобы утверждать, что dHNF4 регулирует гены, участвующие в таких процессах, как OXPHOS. Благодарим рецензентов за это предложение.Теперь мы включаем анализ GO в Дополнительный файл 2. В нем перечислены 500 основных генов с повышенной и пониженной регуляцией в нашем анализе последовательностей РНК мутантов dHNF4 . Для генов с пониженной регуляцией высшей категорией является оксидоредуктаза, которая включает множество митохондриальных белков, участвующих в окислительно-восстановительных реакциях (p = 3,1e-41). Следующие по значимости категории в первую очередь представляют гены, участвующие в метаболизме, с «активностью переносчиков электронов» под номером 4. Что касается активированных генов, все основные категории участвуют в антибактериальных и врожденных иммунных ответах.Теперь мы прокомментируем этот анализ в подразделах «dHNF4 регулирует экспрессию ядерных и митохондриальных генов», первый параграф, и «dHNF4 действует через несколько путей, регулируя гомеостаз глюкозы», четвертый параграф.

Возникают многие из вышеперечисленных вопросов, и их важно решить, потому что не удалось убедительно решить центральную проблему: как HNF4 регулирует экспрессию митохондриальных генов? Как указано в нашем ответе на комментарий № 1, мы полностью согласны с тем, что необходимы значительные дальнейшие исследования, чтобы окончательно продемонстрировать, что dHNF4 непосредственно регулирует экспрессию и функцию митохондриальных генов.Однако мы хотим подчеркнуть, что наша текущая статья не предназначена для сосредоточения внимания на этой теме. Скорее, это первое фенотипическое исследование взрослых мутантов dHNF4 и и функциональный анализ роли dHNF4 в поддержании углеводного гомеостаза. В дополнение к предоставлению убедительных доказательств прямой митохондриальной функции для dHNF4, наша статья предоставляет первую животную модель MODY1 через 20 лет после открытия этой генетической ассоциации у людей. Наша статья также устанавливает важную роль dHNF4 в участии в переключении метаболического состояния в процессе развития и обеспечивает молекулярную основу для понимания U-образной кривой митохондриальной активности.Мы надеемся, что рецензенты согласятся, что эта работа, вместе взятая, достойна публикации в eLife .

4) Одним из возможных недостатков экспериментов с RNA-seq и ChIP-seq является то, что они проводились на целых мухах. dHNF4 экспрессируется во многих тканях, и его функции и мишени могут быть тканеспецифичными. Это то, что не может быть захвачено подходами к цели целиком, и фактически может помешать идентификации некоторых целей. Например, вклад МПК в общий хроматин или РНК мух может быть незначительным.

Хотя вполне понятно, что по техническим причинам используются целые взрослые мухи, предположительно, каждая из рассматриваемых тканей будет по-разному реагировать на потерю функции HNF с различными метаболическими последствиями, поэтому неясно, как связать эти глобальные анализы гетерогенный тканевый экстракт патологии в конкретной ткани (например, МПК). Например, данные метаболомики показывают, что делеция HNF увеличивает количество метаболитов, производных глюкозы, но данные RNA-seq предполагают, что гены гликолита подавляются.Эти данные не являются неверными, поскольку эксперименты и анализ проводились с осторожностью и компетентностью, но такие анализы легче интерпретировать, если использовать гомогенный экстракт. Неопределенность, вносимая смесью тканей со смешанными метаболическими профилями, затрудняет понимание важности геномного анализа. Редактор-рецензент не считает, что эту проблему можно полностью решить в разумные сроки. Так что, возможно, будет достаточно некоторых начальных экспериментов, которые касаются аспектов этой проблемы, и рассмотрения этой проблемы в Обсуждении в качестве предостережения. Авторы обзора обращают внимание на то, что разные ткани могут по-разному реагировать на мутации с потерей функции. Тканевый RNA-seq, ChIP-seq и метаболомный анализ GC / MS решат эту проблему, но они требуют значительных технических усилий и финансовых ресурсов. Скорее, мы решили обратиться к этой теме с помощью тканеспецифических функциональных исследований избранных генов-мишеней для dHNF4, как показано на рисунках 4 и 5. Чтобы обратиться к этой важной теме, мы теперь обсуждаем предостережения, связанные с интерпретацией генома всего животного и метаболомной. исследования в разделе «Обсуждение», подраздел «dHNF4 действует несколькими путями, регулируя гомеостаз глюкозы», второй параграф.

5) Все мутанты, охарактеризованные в этом исследовании, включают конститутивную потерю или подавление dHNF4 на протяжении всего развития — либо из всех тканей, либо из их подгруппы. Следовательно, фенотипы взрослых, описанные в этой рукописи, могут быть адаптивными и быть результатом метаболических изменений, вызванных потерей dHNF4 во время личиночной жизни (Palanker et al. 2009). Обилие генов, участвующих в стрессе и иммунитете, в наборе данных RNA-seq согласуется с этой идеей. Авторам следует нокдаун dHNF4 именно у взрослых (например, у взрослых).грамм. в tubGal4, tubGal80ts> dHNF4-RNAi) и проверьте, проявляются ли все еще некоторые ключевые фенотипы (непереносимость глюкозы, гипергликемия и GSIS).

Мы согласны с тем, что важно выборочно удалить функцию dHNF4 у взрослых, а затем провести полный фенотипический анализ, чтобы определить, как полученные фенотипы сравниваются с фенотипами мутанта зародышевой линии, использованного в нашей статье. Соответственно, мы установили рекомендуемый запас tubGal80ts> dHNF4-RNAi и тщательно протестировали его на взрослых.К сожалению, однако, мы не смогли получить достаточное снижение экспрессии dHNF4 , чтобы привести к воспроизводимым фенотипам. В качестве альтернативного подхода мы использовали CRISPR / Cas9 для конструирования двух сайтов FRT в интроны в эндогенном локусе dHNF4 с целью создания условного аллеля, в котором отсутствуют все функции dHNF4 . Мы считаем, что это лучший способ проведения этого эксперимента, позволяющий выборочно устранять функцию dHNF4 регулируемым во времени и пространстве образом.Мы успешно использовали этот подход для проведения специфических для взрослых функциональных исследований другого ядерного рецептора, dERR, в нашей лаборатории. Таким образом, мы уверены, что такой подход позволит нам в будущем проводить комплексный функциональный анализ для взрослых. Чтобы решить эту проблему рецензентов, мы теперь обсуждаем эту тему в Обсуждении (пятый абзац подраздела «dHNF4 действует через несколько путей, регулируя гомеостаз глюкозы»), указывая на то, что онтогенетические функции dHNF4 могут вносить вклад в наблюдаемые нами фенотипы.

В связи с этим специфичность Ilp2-Gal4, используемого в этом исследовании (Kim et al. 2014), не исследовалась / не описывалась на личинках. Почему авторы не использовали Ilp2-3-Gal4, полученный в лаборатории Partridge, которая ограничена IPCS поздних личинок / взрослых особей? Это позволит избежать нацеливания на экспрессию не-IPC dHNF4 на протяжении всего развития. Мы согласны с авторами обзора в том, что ограничение РНКи против dHNF4 взрослыми МПК было бы идеальным, чтобы избежать неспецифических эффектов от таких конструкций, выражающихся во время личиночного развития.Линия dilp2-GAL4 , которую мы используем, рекомбинирована в комплексный генетический фон, разработанный лабораторией Сеунг Кима, чтобы обеспечить пикомолярное обнаружение циркулирующего пептида DILP2 (DILP2HF) на целевых РНКи в этих клетках. Для получения подробной информации см. Наши материалы и методы и статью из лаборатории Кима (Park et al., 2014). Мы хотели убедиться, что все наши функциональные исследования могут быть связаны с критическим фенотипом стимулированной глюкозой секреции DILP, учитывая, что это отличительный признак для MODY1. Таким образом, мы использовали тот же драйвер dilp2-GAL4 для всех функциональных исследований в нашей статье.Важно отметить, что эта линия была подтверждена, чтобы управлять экспрессией специфически в взрослых IPCs (Park et al., 2014). Кроме того, эта линия включает в себя трансген UAS-Dcr в фоновом режиме, который, как мы обнаружили, имеет решающее значение для эффективного нокдауна в IPC. Наконец, важно отметить, что dHNF4 не обнаруживается в IPC на личиночных стадиях (Palanker et al., 2009) (рис. 6A), и мы экспрессируем mCherry RNAi для всех наших исследований, чтобы контролировать потенциальные неспецифические эффекты RNAi. в клетках, лишенных эндогенной (или экспрессированной) мРНК-мишени во время развития.

Рецензенты спрашивают о линии Ilp2-3-GAL4, созданной лабораторией Партриджа. Однако, насколько нам известно, этой линии не существует. Возможно, обозреватели имеют в виду линию Ilp2-GAL4, созданную лабораторией Hafen (Ilp215-3-GAL4), которая была ошибочно отнесена к лаборатории Partridge по крайней мере в одной предыдущей публикации. Однако, как сообщается, драйвер Ilp215-3-GAL4 инициирует экспрессию в конце L3 и, таким образом, не обеспечивает желаемой специфической для взрослых экспрессии (Ikeya et al., 2002). Кроме того, нет данных, подтверждающих эту временную индукцию, поскольку, насколько нам известно, систематическое исследование динамики экспрессии Ilp215-3-GAL4 не было опубликовано.

Кроме того, родственная важная, но второстепенная проблема заключается в том, что часто используется одна конструкция RNAi, авторы хорошо осведомлены о возможных ловушках, и их необходимо избегать. Кроме того, необходимо полностью определить все линии UAS и Gal4. Мы благодарим рецензентов за это предложение и полностью признаем ограничения RNAi, особенно когда доступна только одна линия RNAi.Мы использовали несколько линий РНКи, когда это было возможно, в частности, для наших наиболее важных результатов, уделяя особое внимание гипергликемии и дефектам в GSIS. Мы используем две отдельные линии для dHNF4 РНКи и исследуем влияние на уровни глюкозы и секрецию DILP2 (рисунки 4A, D, рисунок 4 — приложение к рисунку 1A, B, рисунок 5D, E и рисунок 5 — приложение к рисунку 1). Мы также теперь включаем данные, показывающие использование нами трех отдельных линий для Hex-C РНКи (рисунки 4B-D, рисунок 4 — приложение к рисунку 3).Все эти данные показывают аналогичное увеличение уровней глюкозы у животных Hex-C RNAi. Кроме того, информация об идентификации штаммов для всех линий UAS и GAL4 включена как в раздел «Материалы и методы» (подраздел «Линии GAL4 / UAS для тканеспецифичных исследований РНКи»), так и в соответствующие условные обозначения на рисунках.

6) Авторы утверждают, что dHNF4 необходим в жировом теле и продуцирующих инсулин клетках взрослых для поддержания гомеостаза глюкозы, поддерживая переход в сторону OXPHOS и GSIS при переходе к взрослой жизни.Поскольку все эксперименты в этой статье были выполнены путем удаления dHNF4 на ранней стадии развития, задолго до наступления взрослой жизни, остается возможность, что наблюдаемые фенотипы являются следствием более ранней потребности в dHNF4 во время развития. Чтобы показать, что dHNF4 действительно необходим в зрелом возрасте, мы хотели бы, чтобы авторы удалили dHNF4 в начале взрослого возраста из всего организма, жирового тела и МПК, чтобы оценить, становятся ли мухи диабетиками и влияет ли это на выживаемость. Поскольку мышцы также вносят основной вклад в клиренс глюкозы, необходимо также оценить потребность в dHNF4 в мышцах. См. Наш ответ на этот запрос в первом разделе пункта 5 выше, чтобы провести исследования потери функции у взрослых в дополнение к нашим исследованиям с использованием нулевых мутантов зародышевой линии dHNF4 .

7) Основываясь на РНКи для подавления специфических комплексов OXPHOS в МПК и жировом теле, авторы приходят к выводу, что существуют различные потребности для различных комплексов ETC в гомеостазе глюкозы. Это требует функциональной проверки, например. по скорости потребления кислорода.Авторы демонстрируют, что нокдаун Cox5a не увеличивает глюкозу, а нокдаун CIA30 увеличивает. Более вероятно, что каждый комплекс имеет дифференциальный контроль потока в определенных тканях или поток через ETC имеет дифференциальную чувствительность к нокдауну определенных комплексов, а не предполагает, что существует большая потребность в CI или CV, чем в CIV как таковом. Мы благодарим рецензентов за то, что подняли этот вопрос. Мы удалили это предположение из текста, поскольку мы не можем быть уверены в влиянии каждого нокдауна RNAi на активность ETC, как отмечают рецензенты.

8) Предыдущее исследование авторов согласуется с dHNF4 в качестве сенсора питательных веществ, тогда как в этой рукописи предполагается, что он функционирует как переключатель развития, который превращает клетку в судьбу, которая поддерживает реакцию на глюкозу. Регулируются ли питательно экспрессия, активность и / или субклеточная локализация dHNF4 у взрослых мух? Очень низкое количество ChIP-seq можно объяснить низкой активностью dHNF4, если использовать диету с 3% сахара. В экспериментах с РНК-секвенцией использовалось 15% сахара. Диеты, используемые для каждого эксперимента, также должны быть четко указаны, и данные должны быть проанализированы соответствующим образом.

Авторы обзора поднимают интересную и важную возможность того, что экспрессия, активность и / или субклеточная локализация dHNF4 могут регулироваться питанием у Drosophila . Излишне говорить, что мы задавались тем же вопросом и провели ряд исследований питания, уделяя особое внимание изменениям в субклеточной локализации dHNF4. Однако мы не смогли обнаружить воспроизводимых различий. Уровни мРНК dHNF4 также не зависят от голодания и голодания, что продемонстрировано исследованиями на микроматрицах как личинок, так и взрослых особей, проведенными в нашей лаборатории, а также несколькими исследованиями, проведенными другими лабораториями.Что касается диеты, использованной в исследовании ChIP-seq, мы использовали нормальную сахарную диету, поскольку этот эксперимент проводился с использованием взрослых особей Drosophila дикого типа (точнее, w [1118]). Теперь мы четко излагаем диеты для каждого эксперимента в легендах и в разделе «Материалы и методы».

Объясняя счастье | PNAS

Аннотация

Что данные социальных опросов говорят нам о детерминантах счастья? Во-первых, модель установки психологов сомнительна.Жизненные события в неденежной сфере, такие как брак, развод и серьезная инвалидность, оказывают длительное влияние на счастье, а не просто временно отклоняют среднего человека выше или ниже заданного значения, заданного генетикой и личностью. Во-вторых, вывод основных экономистов о том, что в денежной сфере «больше — лучше», основанный на теории выявленных предпочтений, является проблематичным. Увеличение дохода и, следовательно, количества благ, имеющихся в распоряжении, не влечет за собой длительного увеличения счастья из-за отрицательного воздействия на полезность гедонической адаптации и социального сравнения.Лучшая теория счастья основана на доказательствах того, что адаптация и социальное сравнение влияют на полезность меньше в неденежных сферах, чем в денежных сферах. Поскольку люди не могут предвидеть, в какой степени адаптация и социальное сравнение подрывают ожидаемую полезность в денежной сфере, они уделяют слишком много времени финансовым целям и оборачиваются неденежными целями, такими как семейная жизнь и здоровье, уменьшая их счастье. Необходимо разработать политику, которая будет способствовать формированию более информированных индивидуальных предпочтений и тем самым повышать индивидуальное и общественное благосостояние.

Я считаю, что термины «счастье», «полезность», «благополучие», «удовлетворенность жизнью» и «благосостояние» взаимозаменяемы и измеряются ответом на такой вопрос, который задается с 1972 года в Общем социальном исследовании США (GSS): «Взятые все вместе , как бы вы сказали, как обстоят дела в наши дни — вы бы сказали, что вы очень счастливы, довольно счастливы или не слишком счастливы? » Существует обширная методологическая литература, посвященная надежности, достоверности и сопоставимости ответов на такие вопросы (1–4).Все согласны с тем, что ответы, хотя и не без проблем, являются значимыми и достаточно сопоставимыми среди групп людей. Я сосредотачиваюсь здесь на детерминантах счастья, измеряемых таким образом.

Моя отправная точка — преобладающие теории благополучия в психологии и экономике. Это не означает, что есть единодушие в любой из этих областей; Теории, обсуждаемые ниже, можно рассматривать как центральную тенденцию каждой дисциплины. Я стараюсь использовать преимущества работы в обеих областях, а также данные социальных опросов, чтобы предложить форму теории, которая больше согласуется с тем, что люди говорят о том, насколько они счастливы.

В психологии существует тенденция к «теории уставок» (ссылки 5–8; см. Ссылку 9 для хорошего обзора). Считается, что у каждого человека есть определенный уровень счастья, определяемый генетикой и личностью. Жизненные события, такие как брак, потеря работы, серьезная травма или болезнь, могут отклонить человека выше или ниже этого заданного значения, но со временем гедонистическая адаптация вернет человека к исходному уровню. Один автор теории уставов категорически заявляет, что объективные жизненные обстоятельства играют незначительную роль в теории счастья (см.10, стр. 18).

Если целью общественных действий является улучшение благосостояния, эта теория подразумевает, что экономическая и социальная политика бесполезна. Любая мера, предпринятая для улучшения экономических или социальных условий, может иметь лишь временный эффект на благосостояние, потому что каждый человек со временем вернется к своей заданной точке счастья (см. Ссылку 11, с. 227). Более того, если теория уставок верна, то не только государственная политика может оказаться неэффективной, но и мало что может сделать человек для улучшения своего благосостояния, кроме, возможно, консультации психолога.

Напротив, в экономике жизненные обстоятельства и, в частности, рост доходов, как полагают, имеют длительное влияние на счастье. Преобладающую теорию можно было бы назвать «чем больше, тем лучше». Как правило, экономисты предпочитают не теоретизировать о субъективных состояниях ума и иметь дело только с наблюдаемым поведением. Их аргумент, названный «выявленное предпочтение», состоит в том, что если человек покупает определенную комбинацию товаров, скажем, x ₂ , y ₂ , когда альтернативная комбинация, x ₁ , y ₁ , является доступным с учетом дохода этого человека и преобладающих цен, тогда (на основании определенных аксиом) считается, что человек предпочитает x ₂ , y ₂ to x ₁ , y ₁ и, следовательно, быть лучше (12, 13).Основным следствием этой теории является то, что можно улучшить благосостояние, увеличивая собственный доход, и что меры политики, направленные на увеличение дохода общества в целом, ведут к большему благосостоянию. Экономисты признают, что счастье зависит от множества обстоятельств, помимо материальных условий, но они давно полагают, что если доход существенно возрастет, то общее благосостояние будет двигаться в том же направлении (ссылка 14, стр. 3).

Далее я утверждаю, что ни преобладающие психологические, ни экономические теории не согласуются с накоплением данных опросов о счастье, и на основе этого анализа я пытаюсь обрисовать контуры лучшей теории.Моя эмпирическая работа по большей части основана на подходе к жизненному циклу, применяя метод демографа когортного анализа к данным опросов. В этой процедуре одна и та же группа людей (когорта по рождению) отбирается из года в год по мере ее перехода во взрослую жизнь. Обобщения об опыте жизненного цикла здесь получены путем отслеживания каждой из нескольких когорт за 28-летний период с 1972 по 2000 год, охваченных GSS. Поскольку некоторые когорты находятся в начале взрослого жизненного цикла в 1972 году, тогда как другие находятся в среднем или более позднем возрасте, можно сделать вывод о закономерностях на протяжении всей взрослой жизни, объединив различные сегменты жизненного цикла, представленные более молодыми людьми. и старшие когорты.Общий размер выборки ежегодных обследований обычно составляет ≈1 500 человек, за исключением периода после 1994 года, когда он стал почти вдвое больше. Иногда я использую средние значения за 3 или 5 лет, чтобы свести к минимуму проблему небольшого размера выборки, которая возникает при разделении всей выборки по таким характеристикам, как возраст, пол, состояние здоровья, семейное положение или статус работы. Вопрос о трех вариантах счастья, когда он используется, масштабируется от 3 = очень счастлив до 1 = не слишком счастлив, чтобы вычислить среднее счастье для различных подгрупп населения.

Есть ли точка счастья?

Начну с психологической теории.Важнейший вопрос здесь не в том, происходит ли какая-либо адаптация к жизненным событиям, а в том, завершена ли адаптация, то есть возвращаются ли люди к своему первоначальному уровню счастья, и если да, то как быстро. Существуют психологические исследования, которые ясно показывают, что в отношении таких переживаний, как громкий шум и косметическая хирургия, гедоническая адаптация обычно не завершена и что эти переживания оказывают длительное влияние на благополучие людей (15). Представленные ниже данные опроса, кроме того, свидетельствуют о том, что люди не полностью адаптируются к изменениям в состоянии здоровья или семейных обстоятельствах.Излишне говорить, что я говорю о средних эффектах; имеется значительный разброс среднего значения.

Здоровье и счастье. Основополагающая статья, неоднократно цитируемая в психологической литературе как демонстрирующая полную адаптацию к неблагоприятным изменениям в состоянии здоровья, — это исследование 1978 года (16), в котором сообщается, что число жертв серьезных несчастных случаев (параплегиков и квадриплегиков) составило 29, по сравнению с группой контрольной группы, насчитывающей 29 человек. 22, «не выглядел таким несчастным, как можно было ожидать» (исх.16, стр. 921). Размер выборки в этом исследовании очень мал, но в любом случае исследование не обнаруживает, что жертвы несчастных случаев так же счастливы, как и контрольные. Напротив, жертвы несчастных случаев по сравнению с контрольной группой «оценили себя значительно менее счастливыми» (ссылка 16, стр. 924). Теория уставок (или «уровня адаптации») спасается только путем введения совершенно другого сравнения, сравнения между жертвами аварии и неопределенным «тем, что можно было ожидать».

С тех пор был проведен ряд исследований, одни поддерживали идею полной адаптации, другие опровергали ее.Насколько мне известно, наиболее всесторонним исследованием, как и вышеупомянутое, является исследование на определенный момент времени (17). Он исследует удовлетворенность жизнью (по 5-балльной шкале) национальной выборки из 675 человек, сообщивших о нетрудоспособных состояниях, и сравнивает их с национальной выборкой из> 1000 людей без инвалидности. Это исследование показывает, что удовлетворенность жизнью у людей с ограниченными возможностями в среднем значительно ниже, чем у тех, кто не сообщает о нарушениях (ссылка 17, стр. 13). Более того, люди с ограниченными возможностями классифицируются по-разному: в зависимости от степени инвалидности, от того, страдает ли респондент одним или несколькими состояниями, до какой степени респондент ограничен в повседневной деятельности, и считается ли, что близкие люди воспринимают респондента. как инвалид.По каждому из этих аспектов счастье меньше для тех, у кого более серьезные проблемы (ссылка 17, стр. 10–12).

Иногда возникает вопрос, в каком направлении движется причинная стрелка: от здоровья к удовлетворенности жизнью или удовлетворенности жизнью к здоровью? Если здоровье мыслится одномерно, можно сделать правдоподобный аргумент a priori о том, что удовлетворенность жизнью влияет на здоровье, а также наоборот. Но если охарактеризовать здоровье многомерно, как в этом исследовании, можно сделать правдоподобный вывод, что более серьезные проблемы со здоровьем систематически приводят к меньшему счастью.

Эти результаты свидетельствуют о том, что в среднем неблагоприятное изменение здоровья снижает удовлетворенность жизнью, и чем хуже изменение в состоянии здоровья, тем сильнее снижение удовлетворенности жизнью. Результаты не означают, что не происходит адаптации к инвалидности. Первоначальное влияние на счастье, скажем, несчастного случая или серьезной болезни, без сомнения, больше, чем его долгосрочное влияние. Приспособлению к инвалидности могут способствовать медицинские устройства, такие как слуховые аппараты, лекарства или инвалидные коляски, а также сеть поддержки друзей и родственников.Более того, степень адаптации может варьироваться в зависимости от личности или других характеристик пострадавшего. Но данные свидетельствуют о том, что даже с адаптацией в среднем отрицательное изменение здоровья оказывает длительное негативное влияние на счастье.

Позвольте мне сейчас перейти от здоровья к некоторым свидетельствам жизненного цикла. Нет никаких сомнений в том, что у взрослых реальные проблемы со здоровьем увеличиваются с возрастом. Но что люди говорят о своем здоровье? Если бы адаптация была полной к неблагоприятным изменениям в состоянии здоровья, то тенденция на протяжении всей жизни в отношении самооценки здоровья должна быть плоской.Было бы также плохо, если бы люди неявно оценивали свое здоровье только путем сравнения с другими людьми своего возраста. Правда ли, что самооценка здоровья не меняется?

Ответ — нет, самочувствие ухудшается на протяжении всей жизни. С 1972 года СОБ задает следующий вопрос: «Как вы считаете, ваше собственное здоровье в целом отличное, хорошее, удовлетворительное или плохое?» (ссылка 18, с. 172). Если проследить последовательно более старшие 10-летние когорты рождения на протяжении 28-летних сегментов продолжительности жизни, можно найти для каждой когорты четкую (и статистически значимую) тенденцию к снижению среднего самооцененного здоровья (рис.1). (Средняя оценка здоровья получается путем масштабирования ответов от отличного = 4 до плохого = 1.) В двух самых старых когортах, в возрасте от 60 до 70 лет, очевидное сглаживание самооценки здоровья происходит из-за усечения образец, вызванный летальностью; Те, кто сообщает о более плохом состоянии здоровья, действительно умирают быстрее (20, 21). Вывод, сделанный на основе данных о самооценке здоровья, такой же, как и для предыдущих данных об инвалидности. Полная гедоническая адаптация к неблагоприятным изменениям здоровья отсутствует.

Среднее значение самооценки здоровья, когорты с 1911–1920 по 1951–1960 годы, в разбивке по возрасту. Среднее значение за пять лет сосредоточено в каждом возрасте. Данные взяты из исх. 19.

Этот анализ, конечно же, оценивает адаптацию с точки зрения самооценки здоровья, а не благополучия, как в анализе инвалидности. Возможно, здоровье может ухудшиться, но люди не чувствуют себя несчастными по этому поводу. Однако на протяжении жизненного цикла те, кто сообщает, что они менее здоровы, также говорят, что они менее счастливы.В когортах, охватывающих возраст от двадцати до семидесятых, счастье систематически тем меньше, в среднем, чем хуже самооценка здоровья (таблица 1). Это согласуется с приведенными выше результатами о том, как удовлетворенность жизнью связана с различными инвалидизирующими состояниями, и с многочисленными многомерными исследованиями, которые обнаруживают значительную положительную связь между счастьем и самооценкой здоровья (2, 3, 22–24). Эти исследования, которые, среди прочего, контролируют доход, ясно показывают, что негативное влияние плохого здоровья на счастье вызвано нематериальными эффектами, а также потерей дохода из-за плохого здоровья.Вывод, к которому неизменно приводят все эти выводы, заключается в том, что неблагоприятные изменения в состоянии здоровья оказывают длительное и негативное влияние на счастье и что существует неполная адаптация к ухудшающемуся здоровью.

Семейное положение и счастье. Несмотря на утверждения сторонников теории установочных значений о том, что жизненные обстоятельства практически не имеют длительного воздействия на благополучие, было выдвинуто мало свидетельств о создании или расторжении брака, поддерживающих теорию установочных значений.Однако есть одно важное новое исследование, в котором используются немецкие лонгитюдные данные, в котором изучается влияние брака и вдовства на благополучие (9). Несмотря на то, что она представлена ​​как критика модели заданных значений, она на самом деле поддерживает, особенно в отношении брака, поскольку в ней делается вывод: «В среднем люди быстро и полностью адаптируются к браку, и они медленнее адаптируются к вдовству (хотя даже в в этом случае адаптация близка к завершению примерно через 8 лет) »(ссылка 9, с. 538).

Исследование жизненного цикла когорт, однако, предполагает существенный отход от модели уставок.В возрасте 18–19 лет, когда большинство женщин и практически все мужчины еще не вступили в брак, их среднее счастье составляет ≈ 2,1; в течение следующих 10 лет, когда до 50% или более когорты вступают в брак, те, кто состоит в браке, сообщают о значительно более высоком уровне счастья, в среднем, ≈2,2–2,3, тогда как те, кто никогда не был женат, остаются на уровне ≈2,1. (См. Рис. 2 для женщин; картина для мужчин очень похожа.)

Среднее счастье женщин по семейному положению, когорта рождения 1953–1972 годов в возрасте от 18–19 до 28–29 лет.Данные взяты из исх. 19.

Эти результаты не могут быть вызваны эффектами выбора. Люди, вступающие в брак в первое десятилетие взрослого жизненного цикла, не могли быть в среднем более счастливыми, чем другие, до того, как вступили в брак. Если бы это было правдой, тогда, когда эти люди женились и покидали группу, никогда не состоявшую в браке, среднее счастье оставшихся никогда не состоявших в браке упало. Фактически, счастье тех, кто никогда не состоял в браке, остается постоянным, поскольку все больше и больше людей вступают в брак и выходят из группы (рис.2). В результате среднее счастье когорты в целом увеличивается по мере увеличения доли состоящих в браке; обратите внимание на рис. 2, что кривая для всех людей начинается около 2,1 и заканчивается выше 2,2.

После 30 лет доля когорты, состоящей в настоящее время в браке, имеет тенденцию выравниваться, а затем снижаться, поскольку эффект расторжения брака из-за развода, раздельного проживания и вдовства постепенно перевешивает это из-за образования союзов через брак и повторный брак. Однако на протяжении всего взрослого жизненного цикла разница в среднем уровне счастья сохраняется между теми, кто в настоящее время состоит в браке, и теми, кто не состоит в браке.(См. Рис. 3 для женщин; картина для мужчин снова аналогична).

Среднее значение счастья замужних и незамужних женщин в указанной когорте по возрасту. Среднее значение за пять лет сосредоточено в каждом возрасте. Данные взяты из исх. 19.

Повторный брак оказывает такое же положительное влияние на счастье, как и первый брак. Когда когортные данные для состоящих в браке лиц на рис. 3 разделены между теми, кто все еще состоит в первом браке, и теми, кто состоит в повторном браке, между этими двумя группами не будет значительного различия в уровне счастья.Если респондентов спрашивают конкретно об их семейной удовлетворенности, а не об общем счастье, опять же верно, что те, кто вступили в повторный брак, в среднем так же удовлетворены своим браком, как и те, кто все еще находится в первом браке.

Сравнение когорт показывает, что счастье не снижается с увеличением продолжительности брака. Для тех, кто все еще состоит в первом браке, средняя продолжительность брака колеблется от ≈10 лет или меньше в когорте 1951–1960 гг. До> 35 лет в когорте 1921–1930 гг.(Продолжительность брака для повторно состоящих в браке лиц не доступна в данных GSS.) Средний уровень общего счастья и семейного счастья для этих двух когорт практически одинаков, несмотря на разную продолжительность их брака, и значительно выше, чем у не состоящих в браке лиц. в их когортах.

Ни одна из этих моделей брака на протяжении жизненного цикла не согласуется с представлением о том, что женатые люди «быстро и полностью» возвращаются к своему среднему уровню счастья до брака.Когда когорта вступает в брак, счастье состоящих в браке людей значительно выше, чем у неженатых, и, во всяком случае, увеличивается. На протяжении всего жизненного цикла счастье состоящих в браке людей, независимо от того, вступили ли они в повторный брак или состояли в постоянном браке, остается значительно выше, чем у других. Более того, даже после 35 лет брака счастье тех, кто все еще состоит в первом браке, остается значительно большим, чем счастье их незамужних сверстников.

Подобно тому, как брак положительно влияет на счастье, расторжение брака оказывает отрицательное влияние.Как было замечено, среднее счастье женщин, которые в настоящее время не замужем, значительно ниже, чем у их замужних сверстниц. Однако в группе не состоящих в браке люди с распавшимся браком, то есть разведенные, разлученные или овдовевшие, значительно менее счастливы, чем те, кто никогда не был женат (таблица 2). Можно предположить, что личность разобрала тех, кто разведен или разлучен, но нет существенной разницы в уровне счастья между ними и теми, кто овдовел. Маловероятно, что овдовевшие были выбраны на основе личности, и тот факт, что их среднее счастье и счастье разведенной или разлученной группы практически одинаковы, предполагает, что здесь наблюдается влияние расторжения брака на счастье, а не выборочное влияние личностных различий.

Результаты, подтверждающие эти выводы когортного анализа, можно найти в недавнем лонгитюдном исследовании социологов, которое отслеживает группу из 5000 женатых американцев в течение 5-летнего периода (25). В конце периода нет значительных изменений в счастье тех, кто остался в браке, и счастье людей, которые повторно женились после развода, не сильно отличается от счастья тех, кто остался в браке.Напротив, среднее счастье среди тех, кто расстался или развелся и не вступил в повторный брак, значительно меньше, чем у тех, кто женился.

Эти результаты жизненного цикла, касающиеся семейного положения и счастья, полученные как из когортного анализа, так и из панельных данных, согласуются с перекрестным регрессионным анализом отношений между браком и счастьем, в котором вводятся средства контроля для различных социально-экономических обстоятельств (2, 3, 22, 23) , а также с другими исследованиями, посвященными конкретным брачным условиям, таким как развод или вдовство (26, 27).Изучение немецких данных (9), приведенное в начале этого раздела, в котором делается вывод о том, что люди адаптируются к браку «быстро и полностью», расходится с этим значительным массивом доказательств. Это прямо противоречит когортным моделям в американских данных, представленных здесь, потому что результаты немецкого исследования предполагают, что среднее счастье женатых людей будет уменьшаться по мере того, как когорта вступает в брак. Чтобы в этом убедиться, пусть t _o будет годом брака. Немецкое исследование обнаруживает временное повышение удовлетворенности жизнью с t — 1 до t + 1, но это означает, что удовлетворенность жизнью составляет t + 2, а затем возвращается к своему среднему значению на уровне t — 2 и ранее.Для простоты предположим, что образец в немецком исследовании охарактеризовал всех людей в когорте в возрасте от 18 лет, когда никто из них не состоял в браке, до 29 лет, когда половина из них состояла в браке. Тогда первоначальная удовлетворенность жизнью состоящих в браке людей в когорте будет максимальной, потому что все они будут в период медового месяца на t _o и t + 1. Однако в последующие годы медовый месяц счастье новобрачных будет все больше нивелироваться возвращением к их уровню t — 2 тех в когорте, кто вступил в брак первыми, а средняя удовлетворенность жизнью женатых людей в целом будет иметь тенденцию к снижению.Такого снижения для женатых людей не наблюдается в когортных данных, изученных здесь ни для женщин (рис. 2), ни для мужчин.

Я не знаю, почему анализ немецких данных дает противоречивые результаты; но стоит отметить, что исследование, хотя и опирается на лонгитюдные данные, на самом деле не отслеживает одних и тех же людей с течением времени. Несмотря на совпадение, три группы, составляющие основу статистического анализа (группа «медовый месяц» с t — 1 до t + 1, группы t + 2 и далее, и группы t — 2 и ранее) не совпадают по своему составу.

В целом, основная масса свидетельств свидетельствует о том, что создание союзов оказывает длительное положительное влияние на счастье, тогда как распад имеет постоянный отрицательный эффект. Это не означает, что никакая адаптация не происходит после образования или распада союзов, но происходящая адаптация не завершена. Если заданная модель счастья верна, трудно понять, как ее согласовать с данными опроса о браке, а также о здоровье.

Следует обратить внимание на другие свидетельства GSS о счастье, которые трудно согласовать с моделью уставки.На протяжении всего жизненного цикла чернокожие менее счастливы, чем белые (28). Кажется сомнительным, что эта разница по расе является результатом просто разных средних заданных значений, вызванных генетическими и личностными различиями. Кроме того, после 60 лет избыток женского счастья над мужским в жизненном цикле полностью меняется; это трудно объяснить без ссылки на гендерные различия в частоте жизненных событий, особенно вдовства, после 60 лет (29).

Лучше?

Если обратиться к экономической теории, основная проблема подхода с выявленными предпочтениями состоит в том, что суждение о счастье человека выносится не этим человеком, а сторонним наблюдателем, который наблюдает за его потребительским выбором (30).Если кто-то придерживается точки зрения, что единственный, кто может авторитетно судить о чувстве благополучия человека, — это заинтересованный человек, то он вынужден смотреть на самоотчеты о благополучии.

Подтверждают ли данные опроса мнение о том, что доход и счастье идут рука об руку? Ответ зависит от того, смотрите ли вы на данные поперечного сечения или временные ряды. Подтверждение гипотезы о положительной связи исходит из регрессии на определенный момент времени, которая неизменно обнаруживает значительную положительную связь между доходом и счастьем, с контролем или без контроля других факторов (2, 3, 22, 23, 31).Однако в течение жизненного цикла, когда доход увеличивается, а затем стабилизируется, счастье остается неизменным, что противоречит выводу о том, что доход и благополучие идут рука об руку (32, 33).

Если использовать образование как показатель дохода, то данные о жизненном цикле выявляют обе эти взаимосвязи. В любом возрасте более образованные люди счастливее, чем менее образованные (рис. 4; см. Ссылку 33 для других когорт). Однако еще более примечательным является тенденция жизненного цикла к счастью для более и менее образованных.Если бы счастье двигалось в соответствии с доходом каждой группы, то счастье обеих групп увеличивалось бы, причем счастье более образованных увеличивалось больше, а дифференциал счастья в зависимости от образовательного статуса увеличивался. Фактически, нет значительной тенденции в уровне счастья ни для образовательной группы, ни в разнице в уровне счастья (33). Хотя те, кому посчастливилось начать с более высоким доходом и образованием, в среднем остаются более счастливыми на протяжении всего жизненного цикла, чем люди с более низким социально-экономическим статусом, нет никаких доказательств того, что счастье увеличивается с доходом.

Среднее счастье, когорта 1941–1950 гг. По уровню образования и возрасту. Среднее значение за три года сосредоточено в каждом возрасте. Данные взяты из исх. 19.

Эти модели жизненного цикла явно противоречат основанным на экономической теории ожиданиям о том, что счастье увеличивается с доходом. Однако они поддерживают модель уставки; действительно, эти результаты были уместно процитированы психологами в поддержку полной гедонической адаптации. Но хотя возможна полная гедоническая адаптация в отношении дохода, это не означает, что существует полная адаптация в отношении всех источников счастья.Как было замечено, данные о здоровье и браке свидетельствуют о том, что адаптация в этих областях не завершена, и что изменения в этих обстоятельствах имеют длительное влияние на благополучие.

Стремления и адаптация

Почему степень адаптации должна различаться в зависимости от жизненных обстоятельств или, как говорят психологи, «области» изучаемой? Я полагаю, что ответ заключается в том, что стремления людей в каждой сфере по-разному реагируют на изменения в их обстоятельствах.Полная адаптация подразумевает, что устремления меняются в той же степени, что и реальные обстоятельства. Похоже, именно это и происходит при изменении дохода. Материальные стремления возрастают соразмерно с доходом, и в результате человек не приближается и не отдаляется от достижения своих материальных целей, а благосостояние остается неизменным. Неполная адаптация означает, что устремления меняются меньше, чем фактическое изменение обстоятельств. Если реальные обстоятельства меняются к лучшему (счастливый брак), достигается большее достижение цели и возрастает благополучие; если обстоятельства меняются в худшую сторону (развод), цели становятся сильнее, а благосостояние падает.Похоже, именно это и происходит в сфере брака и здоровья.

Есть ли доказательства того, что реакция устремлений на реальные обстоятельства зависит от домена? Что касается экономической и семейной сфер, ответ — да. В дальнейшем я использую в основном репрезентативные на национальном уровне опросы, проведенные в 1978 и 1994 годах, которые включают вопросы о «хорошей жизни» (34, 35). В этих опросах порядок опроса следующий:

1. Мы часто слышим, как люди говорят о том, чего они хотят от жизни.Вот несколько разных вещей. [Респонденту вручают карточку со списком из 24 пунктов.] Когда вы думаете о хорошей жизни, о той жизни, которую вы хотели бы иметь, какие из вещей в этом списке, если таковые имеются, являются частью этой хорошей жизни, как что касается вас лично?

2. Теперь, не могли бы вы пройти по этому списку и отбросить все, что у вас есть сейчас?

Особая ценность этих двух вопросов заключается в том, что они дают редко доступную информацию как о стремлениях, так и о их достижении.Ответы на вопрос 1 говорят нам о желании иметь определенные блага, а также о браке и семье, рассматриваются ли они как часть хорошей жизни, «жизни, которую вы хотели бы иметь». Те, кто задает вопрос 2, говорят нам, какова позиция респондентов по отношению к этим желаниям, то есть в какой степени они исполняются. Сравнивая стремления и достижения когорты в 1978 и 1994 годах, можно определить, в какой степени меняются устремления как в материальных благах, так и в семейной сфере по мере изменения фактических обстоятельств когорты.

Позвольте мне начать с 10 дорогостоящих потребительских товаров, которые включены в список «хорошей жизни», начиная от дома, автомобиля и телевизора до поездки за границу, бассейна и дома для отдыха. На каждом этапе жизненного цикла люди обычно приобретают больше этих дорогостоящих товаров (таблица 3, товары, находящиеся в собственности). Но их стремление к этим благам (то, что они считают частью хорошей жизни) также возрастает (таблица 3, желаемые товары). Более того, увеличение количества желаемых товаров в среднем примерно равно по величине увеличению среднего количества товаров, находящихся в собственности (таблица 3, внизу).

Происходит то, что по мере того, как люди приобретают товары, в отношении которых они изначально были довольно высоки (дом, автомобиль, телевизор), их стремления к товарам, которые изначально с гораздо меньшей вероятностью рассматривались как часть блага, возрастают. жизнь. В каждом сегменте жизненного цикла поездки за границу, бассейн и дом для отдыха все чаще называют частью хорошей жизни, достигая значений ≈40% и более респондентов.Однако доля тех, кто когда-либо действительно имеет какой-либо из этих предметов, обычно составляет <10%. Этот вывод предполагает, что новые материальные стремления возникают по мере удовлетворения предыдущих, и, судя по среднему количеству желаемых благ, примерно в той же степени.

Этот вывод о полной адаптации в экономической сфере получит дальнейшее подтверждение, если мы разделим когорту по уровню образования. В каждом сегменте жизненного цикла увеличение количества товаров в собственности больше для тех, кто имеет более высокий уровень образования, как и следовало ожидать, исходя из более значительного роста их доходов, но увеличение количества желаемых товаров также больше для тех, у кого больше образование.Более того, для обеих образовательных групп увеличение желаний имеет тот же порядок величины, что и увеличение количества принадлежащих им товаров. Таким образом, материальные стремления возрастают соразмерно материальному владению, и чем больше увеличивается владение имуществом, тем сильнее возрастают желания. Именно это дифференциальное изменение стремлений, соответствующее дифференциальному изменению дохода, объясняет постоянство счастья на протяжении жизненного цикла каждой образовательной группы (33). Разница в уровне счастья на определенный момент времени также объясняется стремлениями (33).В начале взрослого жизненного цикла материальные устремления двух образовательных групп очень мало различаются; следовательно, более образованные люди ближе к реализации своих чаяний и становятся более счастливыми. Впоследствии стремления возрастают в большей степени у более образованных, но в любой момент разброс в стремлениях по сравнению с доходом остается неизменным, а разница в уровне счастья в зависимости от образования сохраняется.

Ответы, цитируемые до сих пор, относятся к конкретным товарам. Есть ли свидетельства того, что стремление к доходам в целом возрастает пропорционально доходу? Ответ положительный.Рассмотрим ответы другого опроса, в котором людей спрашивают, какой доход нужен семье из четырех человек, чтобы жить вместе. За 36-летний период «прожиточный» доход увеличивается в среднем в той же степени, что и фактический доход (36).

Если обратиться к семейной сфере, то стремление к счастливому браку — обычное дело. На каждом этапе жизненного цикла три четверти или более респондентов говорят, что счастливый брак — это часть хорошей жизни. Однако доля тех, кто действительно счастлив в браке, значительно меньше и составляет в среднем чуть больше половины.

Если бы адаптация была полной, можно было бы ожидать, что люди, не состоящие в счастливом браке, в конечном итоге откажутся от своих желаний о таком браке. Фактически, стремление к счастливому браку сохраняется более чем у половины респондентов, у которых его на самом деле нет (таблица 4). Среди никогда не состоявших в браке людей в возрасте 45 лет и старше, то есть людей, которые были одинокими всю свою жизнь,> 4 из 10 считают счастливый брак частью хорошей жизни, что касается их лично (таблица 4).Среди вдов и разведенных женщин 45 лет и старше, для которых вероятность повторного брака невелика, более половины продолжают стремиться к счастливому браку (таблица 4). Таким образом, примерно у половины не состоящих в браке лиц, у которых мало шансов на вступление в брак, чаяния не совпадают с их фактическими семейными обстоятельствами. В отличие от экономической области гедонистическая адаптация, по-видимому, происходит лишь в ограниченной степени в связи с обстоятельствами брака. Существенное постоянство стремления к счастливому браку среди овдовевших, разведенных и никогда не состоявших в браке объясняет, как мне кажется, почему эти группы в среднем менее счастливы, чем состоящие в браке люди, среди которых стремление к счастливому браку почти удовлетворяется. .

Помимо стремлений к браку, обследование «хорошей жизни» позволяет получить информацию о стремлениях в отношении количества и «качества» детей, причем качество определяется желанием получить образование в колледже для своих детей. Хотя рост доходов на протяжении жизненного цикла сопровождается постоянным ростом стремления к приобретению дорогостоящих потребительских товаров, рост доходов не связан с ростом желаний ни количества, ни качества детей.

У меня нет данных о стремлении к здоровью, но я подозреваю, что стремление к «хорошему здоровью» сохраняется даже при ухудшении фактического здоровья, и, следовательно, адаптация к ухудшению здоровья является неполной. Я думаю, что есть свидетельства неполной адаптации и в отношении других жизненных обстоятельств, таких как дружба, потеря работы и выход на пенсию (29, 37–41).

Объясняя счастье

Теперь мы можем увидеть очертания более совершенной теории того, как жизненные события влияют на счастье.Давайте начнем с представления экономиста о том, что типичный индивид обладает функцией полезности или счастья, так что благополучие зависит от множества денежных и неденежных условий или областей. Предполагается, что типичный человек имеет определенные цели или стремления и текущее состояние достижений в каждой области. Общее счастье человека зависит от несоответствия между стремлениями и достижениями в каждой области и относительной важности каждой области в функции полезности человека.

Экономическая теория обычно предполагает, что благополучие зависит только от достижений. Однако есть два направления теории, формирование привычек и взаимозависимые предпочтения, которые признают влияние стремлений на благополучие. Формирование привычки подчеркивает, что на полезность, которую человек извлекает из данного набора товаров, влияют сравнения с его прошлым опытом (42, 43). Взаимозависимые предпочтения указывают на то, что полезность, создаваемая тем, что у человека есть определенное количество блага, частично зависит от количества этого блага, которое есть у других (44, 45).Аналогом в психологии концепции формирования привычки экономистов является гедоническая адаптация (15, 46, 47), а аналогом взаимозависимых предпочтений — социальное сравнение (48). В дальнейшем я использую термины психологов, потому что они чаще встречаются в литературе по субъективному благополучию.

Центральным моментом современной теории счастья является то, что ни гедоническая адаптация, ни социальное сравнение не действуют одинаково во всех областях или составляющих областях.Гедоническая адаптация, как мы видели, менее завершена в отношении семейных обстоятельств и здоровья, чем в области материальных благ. Я предполагаю, что социальное сравнение также менее важно в семейной жизни и здоровье, чем в области материальных благ, потому что эти обстоятельства менее доступны для общественного контроля, чем материальная собственность.

Более того, гедонистическая адаптация и социальное сравнение могут не действовать одинаково в отношении всех составляющих данной области. Что касается области материальных благ, Скитовски (49) утверждал, что культурные блага, такие как музыка, литература и искусство, менее подвержены гедонической адаптации, чем «предметы комфорта», такие как дома и автомобили.Точно так же различие между позиционными и непозиционными благами, проведенное Фрэнком (50), Хиршем (51) и Нг (52), является примером классификации благ, основанной на том, влияет ли на их полезность социальное сравнение.

У каждого человека есть только определенное количество времени для распределения между различными доменами и их составляющими. Очевидно, что счастье отдельного человека может быть максимизировано, если его или ее время уделяется тем областям и составляющим областей, в которых гедонистическая адаптация и социальное сравнение менее важны.

Достигают ли люди оптимального распределения времени между доменами и их составляющими? Мой ответ — нет; люди тратят непропорционально много времени на погоню за материальными, а не на неденежные цели, а также на «комфорт» и позиционные блага, а также на цели обмена, которые будут иметь более длительное влияние на благосостояние (см. также ссылку 53). Это неправильное распределение происходит потому, что, принимая решения о том, как использовать свое время, люди принимают свои устремления как фиксированные на их нынешнем уровне и не осознают, что устремления могут измениться из-за гедонической адаптации и социального сравнения.В частности, люди принимают решения, предполагая, что больший доход, комфорт и позиционные блага сделают их счастливее, не осознавая, что гедонистическая адаптация и социальное сравнение вступят в игру, поднимут их стремления примерно в той же степени, что и их фактические достижения, и уйдут. они не чувствуют себя счастливее, чем раньше. В результате большинство людей тратят непропорционально много своей жизни, работая, чтобы заработать деньги, жертвуя семейной жизнью и здоровьем, — области, в которых стремления остаются довольно постоянными по мере изменения фактических обстоятельств и где достижение целей оказывает более продолжительное влияние на счастье.Следовательно, перераспределение времени в пользу семейной жизни и здоровья в среднем увеличивает личное счастье.

Можно спросить, происходит ли социальное обучение, разве люди в конечном итоге не осознают, как их материальные стремления перерастают в экономические достижения, и не осознают ли пагубную природу преследования денежных целей? Ответ — нет, потому что изменение материальных устремлений само по себе работает против социального обучения. На вопрос, насколько они были счастливы 5 лет назад, люди в среднем систематически занижали свое благополучие в то время, потому что они оценивали свое прошлое положение с точки зрения не более низких материальных устремлений, которые у них действительно были в то время, а основы нового, более высокого уровня стремлений, которые они теперь приобрели (33, 55).В результате они склонны думать, что им стало лучше, чем они были в прошлом, вместо того, чтобы осознавать, что чистого улучшения не произошло.

Я сосредоточился на влиянии жизненных обстоятельств на счастье, потому что это условия, в которых счастье может быть особенно увеличено индивидуальными и социальными действиями. Жизненные обстоятельства, отличные от обсуждаемых здесь, такие как дружба, работа и статус занятости, тоже влияют на счастье, но люди обычно чаще всего называют доход, семью и состояние здоровья источниками счастья (56).Конечно, на счастье также влияют личные и генетические факторы. Взаимодействие между жизненными событиями и личностью в формировании счастья на индивидуальном уровне является важным предметом исследования (см. Ссылку 54, глава 9). То же самое с психологическими, социальными, биологическими и эволюционными механизмами, лежащими в основе описываемых здесь отношений, включая вопрос о том, почему приспособление стремлений к реальным обстоятельствам различается в зависимости от области (см. Ссылку 15, с. 314).

Предложения экономической политики по повышению благосостояния обычно направлены на изменение социально-экономической среды, но не на изменение индивидуальных предпочтений.С точки зрения настоящего анализа политика улучшения здоровья или проведения большего количества времени с семьей соответствует большему счастью. Но настоящий анализ подразумевает, что предпочтения также являются уместной политической проблемой. Причина, по которой предпочтения исключаются из рассмотрения политики основной экономической теорией, заключается в том, что каждый человек считается лучшим судьей своих собственных интересов. Но если люди принимают решения, не зная о том, какое влияние гедоническая адаптация и социальное сравнение окажут на их устремления, это предположение больше не выполняется.Как только будет признано, что люди не осведомлены о некоторых силах, определяющих их выбор, уже нельзя будет утверждать, что они будут успешно добиваться максимального благосостояния. Возможно, пора признать, что необходимо серьезное внимание к разработке мер, которые могут способствовать более информированным предпочтениям (см. Ссылки 49 и 57).

Благодарности

Большая часть исследований субъективного благополучия за последние два десятилетия была проведена психологами, и мне очень помогли их работы, особенно работа Пола Т.Коста, Эд Динер, Роберт Р. Маккрэй, Дэвид Г. Майерс и соавторы новаторской книги о благополучии, собранной Даниэлем Канеманом, Эд Динером и Норбертом Шварцем. В области экономики я особенно обязан исследованиям Роберта Х. Франка, Эндрю Дж. Освальда, Тибора Скитовски и Бернарда М.С. ван Праага. Настоящее исследование было бы невозможно без бесценных коллекций данных Джеймса А. Дэвиса, Тома В. Смита и Руута Винховена. Эта статья представляет собой сокращенную исправленную версию «Построения лучшей теории благополучия», доступную в качестве дискуссионного документа на сайте www.iza.org. Я благодарен Луиджино Бруни, Эйлин М. Кримминс, Рональду Д. Ли и Линде Дж. Уэйт за комментарии. Я благодарен за отличную помощь Донне Хокода Эбате, Пуяну Машайех-Ахангарани и Полу Ривере. Финансовую поддержку оказал Университет Южной Калифорнии.

Сноски

• ↵ * Эл. Почта: easterl {at} usc.edu.

• Этот вклад является частью специальной серии инаугурационных статей членов Национальной академии наук, избранных 30 апреля 2002 г.